Compreender como os tumores crescem e se espalham continua a ser um dos maiores desafios na investigação do cancro. Cientistas da Universidade de Genebra (UNIGE), em colaboração com o Instituto Ludwig de Investigação do Cancro, identificaram um factor surpreendente que pode ajudar a explicar porque é que alguns cancros progridem de forma mais agressiva. A sua investigação mostra que os neutrófilos, um tipo comum de célula imunitária, podem ser alterados pelo ambiente tumoral de formas que realmente apoiam o crescimento do cancro em vez de o impedir.
Uma vez expostas ao ecossistema tumoral, estas células imunitárias começam a produzir uma molécula conhecida como quimiocina CCL3. Em vez de ajudar o corpo a combater doenças, o CCL3 estimula o crescimento de tumores. Dado que este processo aparece em muitos tipos de cancro, pode servir como um sinal útil para monitorizar a progressão da doença. As descobertas foram publicadas na revista Célula Câncer.
Tumores crescem dentro de um ambiente celular complexo
O câncer não se desenvolve isoladamente. Os tumores existem em um ambiente altamente interativo composto por muitos tipos de células diferentes, todos influenciando uns aos outros. Identificar quais dessas interações realmente impulsionam o crescimento do tumor é um grande desafio.
“Uma das dificuldades reside em identificar, num ambiente que só agora começamos a compreender, os elementos que realmente influenciam a capacidade de crescimento do tumor”, explica Mikaël Pittet, professor catedrático do Departamento de Patologia e Imunologia e do Centro de Investigação Translacional em Onco-Hematologia (CRTOH) da Faculdade de Medicina da UNIGE, e membro da Secção de Lausanne do Instituto Ludwig de Investigação do Cancro, que liderou este trabalho.
Pittet observa que este estudo se baseia em descobertas anteriores. “Em 2023, mostramos que a expressão de dois genes em macrófagos está fortemente ligada à progressão da doença. Isto constitui uma variável simples, mas informativa para compreender os tumores e antecipar a sua trajetória.
Quando os neutrófilos mudam de defensores para promotores de tumores
Os neutrófilos estão entre as células imunológicas mais abundantes do corpo e geralmente servem como uma linha inicial de defesa contra infecções e lesões. No cancro, no entanto, a sua presença muitas vezes sinaliza um resultado pior.
Os pesquisadores descobriram que os tumores recrutam ativamente neutrófilos e alteram o modo como eles se comportam. “Descobrimos que os neutrófilos recrutados pelo tumor passam por uma reprogramação da sua atividade: passam a produzir localmente uma molécula – a quimiocina CCL3 – que promove o crescimento do tumor”, explica Mikaël Pittet.
Essa mudança transforma uma resposta imunológica normalmente protetora em uma resposta que ajuda o câncer a prosperar.
Superando barreiras técnicas para estudar neutrófilos
O estudo dos neutrófilos apresenta grandes obstáculos técnicos, principalmente quando se trata de manipulação genética. “Os neutrófilos são particularmente difíceis de estudar e de manipular geneticamente”, explica Evangelia Bolli, co-autora principal do estudo e responsável pela sua componente experimental, então investigadora de pós-doutoramento no Departamento de Patologia e Imunologia da Faculdade de Medicina da UNIGE, agora investigadora de pós-doutoramento no Broad Institute do MIT e em Harvard.
Para superar este desafio, a equipe utilizou múltiplas estratégias experimentais para controlar com precisão o gene CCL3 em neutrófilos sem afetar outras células. “Combinamos diferentes abordagens para controlar a expressão do gene CCL3 especificamente em neutrófilos, sem inibi-lo em outras células. Um exercício delicado!” ela diz.
Quando o CCL3 foi removido, os neutrófilos não suportaram mais o crescimento do tumor. Eles continuaram funcionando normalmente na corrente sanguínea e ainda conseguiram se acumular dentro dos tumores, mas a reprogramação prejudicial não ocorreu mais.
A análise de grandes dados confirma um padrão comum
Os investigadores reforçaram as suas descobertas reanalisando dados de muitos estudos independentes. A detecção de neutrófilos nesses conjuntos de dados exigiu novos métodos analíticos.
“Tivemos que inovar para detectar neutrófilos com mais precisão”, explica Pratyaksha Wirapati, coautor e especialista em bioinformática. “A sua baixa actividade genética torna-as muitas vezes invisíveis utilizando ferramentas de análise padrão. Ao desenvolver um novo método, conseguimos mostrar que, em muitos cancros, estas células partilham uma trajectória comum: produzem grandes quantidades de CCL3, que está associada à actividade pró-tumoral.”
CCL3 como possível marcador de progressão tumoral
Ao identificar o CCL3 como um dos principais impulsionadores do crescimento tumoral impulsionado pelos neutrófilos, a equipa de investigação descobriu uma nova variável promissora para a compreensão de como os cancros evoluem.
“Estamos decifrando a ‘carteira de identidade’ dos tumores, identificando, uma por uma, as principais variáveis que determinam a evolução da doença”, explica Pittet. “Nosso trabalho sugere que há um número limitado dessas variáveis. Uma vez devidamente identificadas, elas poderiam ajudar a adaptar melhor o manejo de cada paciente e, em última análise, oferecer cuidados mais eficazes e personalizados”.
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