O sildenafil, o ingrediente ativo do Viagra, pode oferecer uma nova esperança para as pessoas que vivem com a síndrome de Leigh, um distúrbio infantil raro e grave. Pesquisadores da Charité – Universitätsmedizin Berlin, trabalhando com colaboradores da Heinrich Heine University Düsseldorf (HHU), do University Hospital Düsseldorf (UKD) e do Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology ITMP em Hamburgo, relataram na revista Célula que a droga melhorou os sintomas em um pequeno grupo de pacientes.
A síndrome de Leigh é uma condição metabólica rara que afeta o cérebro e os músculos, geralmente aparecendo na primeira infância. Num estudo piloto com seis pacientes, o tratamento com sildenafil foi associado a melhorias mensuráveis na progressão da doença.
Um transtorno infantil raro e devastador
A síndrome de Leigh é causada por defeitos na produção de energia celular. Como as células não conseguem gerar energia suficiente, o cérebro e os músculos são particularmente afetados. Os sintomas geralmente incluem convulsões, fraqueza muscular, paralisia e atraso no desenvolvimento. Com o tempo, a doença piora e a expectativa de vida diminui significativamente. Atualmente, não existem tratamentos medicamentosos aprovados.
Um uso inesperado para uma droga conhecida
Os pesquisadores identificaram o sildenafil, um inibidor da PDE-5 mais conhecido pelo tratamento da disfunção erétil, como uma terapia potencial. O medicamento também é usado em bebês para tratar a hipertensão pulmonar devido à sua capacidade de dilatar os vasos sanguíneos.
No estudo, seis pacientes entre 9 meses e 38 anos receberam tratamento contínuo com sildenafil. Dentro de alguns meses, muitos mostraram músculos mais fortes e alguns experimentaram melhorias nos sintomas neurológicos. Os pacientes também se recuperaram mais rapidamente das crises metabólicas, ou seja, sobrecargas do metabolismo energético, que podem piorar repentinamente o curso desse distúrbio.
“Por exemplo, no caso de uma criança em tratamento com sildenafil, a distância percorrida aumentou dez vezes, de 500 para 5.000 metros”, explica o professor Markus Schuelke. “Em outra criança, a terapia suprimiu completamente as crises metabólicas que ocorriam quase mensalmente, enquanto outro paciente não sofria mais de crises epilépticas”.
Markus Schuelke, médico e cientista do Departamento de Neurologia Pediátrica de Charité e um dos principais autores do estudo, acrescentou: “Tais efeitos melhoram significativamente a qualidade de vida dos pacientes com síndrome de Leigh. Embora tenhamos que confirmar estas observações iniciais num estudo mais abrangente, estamos muito satisfeitos por ter encontrado um candidato a medicamento promissor para o tratamento desta grave doença hereditária”.
Por que as doenças raras são difíceis de tratar
A síndrome de Leigh afeta cerca de uma em cada 36 mil crianças, tornando a pesquisa especialmente desafiadora. “O baixo número de casos dificulta a investigação da doença e apresenta alguns obstáculos na nossa busca urgente por terapias eficazes”, explica Markus Schuelke.
Como há tão poucos pacientes disponíveis, é difícil realizar grandes ensaios clínicos. Os investigadores necessitam frequentemente de colaborar entre vários centros e países. Além disso, estudar diretamente a doença é complicado, uma vez que o tecido cerebral ou nervoso não pode ser facilmente coletado dos pacientes.
Triagem de milhares de medicamentos em busca de uma solução
Para encontrar tratamentos potenciais, os cientistas usaram uma abordagem inovadora. Eles coletaram células da pele de pacientes e as reprogramaram em células-tronco pluripotentes induzidas, que podem se desenvolver em muitos tipos diferentes de células. Estas foram então transformadas em células nervosas que imitavam os mesmos defeitos metabólicos observados na síndrome de Leigh.
Os pesquisadores testaram mais de 5.500 compostos que já foram aprovados ou tinham dados de segurança sólidos. Eles avaliaram como cada substância afetava as células nervosas doentes, levando à identificação do sildenafil como um candidato promissor.
Benefícios observados em células, modelos animais e pacientes
“Este é o maior rastreio de medicamentos para o tratamento da síndrome de Leigh até à data”, enfatiza o Dr. Ole Pless, principal autor do estudo do ITMP. “Mostrou que o sildenafil, entre outras drogas, melhorou a funcionalidade elétrica das células nervosas”.
Outras experiências apoiaram essas descobertas. Nos organoides cerebrais, que são modelos tridimensionais em miniatura do tecido cerebral, o sildenafil promoveu o crescimento das células nervosas. Em modelos animais, melhorou o metabolismo energético e prolongou a vida útil.
“Com base nesses resultados, decidimos administrar o medicamento como parte de um ensaio terapêutico individual em seis pacientes com síndrome de Leigh”, afirmou o Prof. Alessandro Prigione, do Departamento de Pediatria Geral, Neonatologia e Cardiologia Pediátrica do UKD. “Outro factor decisivo foi o facto de estarem disponíveis dados detalhados de segurança para o uso a longo prazo do sildenafil em crianças, uma vez que o ingrediente activo já está aprovado para outras doenças pediátricas”.
O primeiro paciente foi tratado em Charité, seguido por pacientes adicionais em Düsseldorf, Munique e Bolonha. No geral, o tratamento foi bem tolerado.
Ensaios clínicos maiores planejados
Na sequência destes resultados encorajadores, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) concedeu o estatuto de medicamento órfão ao sildenafil (ODD) para doenças raras. Essa designação pode ajudar a acelerar o processo de desenvolvimento e aprovação.
Os investigadores planeiam agora realizar um ensaio clínico maior, controlado por placebo, em toda a Europa, como parte do projecto SIMPATHIC da UE. Este próximo passo determinará se os resultados iniciais podem ser confirmados num grupo mais amplo de pacientes.
Compreendendo a síndrome de Leigh
A síndrome de Leigh pertence a um grupo de doenças conhecidas como mitocondriopatias, que envolvem problemas com a produção de energia nas células. As mitocôndrias atuam como geradoras de energia das células e, quando não funcionam adequadamente, os tecidos que necessitam de alta energia, como o cérebro, são danificados.
Os sintomas podem incluir fraqueza muscular, dificuldade em engolir, problemas respiratórios, convulsões e atraso no desenvolvimento mental. A doença é hereditária e atualmente incurável, com muitas crianças morrendo poucos anos após o diagnóstico. Com uma incidência de um em cada 36.000 nascimentos, a síndrome de Leigh é classificada como uma doença rara segundo as diretrizes europeias.
Colaboração e financiamento de estudos
O estudo foi liderado por Charité (Prof. Markus Schuelke), HHU e UKD (Prof. Alessandro Prigione), ITMP (Dr. Ole Pless), Universidade de Luxemburgo (Prof. Antonio del Sol) e Universidade de Verona (Dra. Emanuela Bottani). Contribuíram grupos de investigação adicionais da Alemanha, Áustria, Finlândia, Holanda, Polónia, Itália, Grécia e EUA.
O financiamento foi fornecido pela Fundação Alemã de Pesquisa (DFG), pelo Ministério Federal Alemão de Educação e Pesquisa, pela Estratégia de Excelência dos governos federal e estadual alemão (NeuroCure Cluster of Excellence) e pela Comissão Europeia.
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