Cientistas de Harvard associam bactérias intestinais à depressão através de um gatilho oculto de inflamação

Uma bactéria em particular, Morganella morganiitem sido associada em vários estudos ao transtorno depressivo maior. Até recentemente, porém, não estava claro se este micróbio contribui para a depressão, se a depressão altera o microbioma ou se outro factor explica a ligação.

Pesquisadores da Harvard Medical School identificaram agora um mecanismo biológico que reforça a ideia de que M. morganii pode afetar a saúde do cérebro. As suas descobertas oferecem uma explicação mais clara de como esta bactéria pode influenciar a depressão.

Publicado no Jornal da Sociedade Química Americanao estudo aponta para uma molécula desencadeadora de inflamação e sugere um possível novo alvo para diagnosticar ou tratar certos casos de depressão. Também fornece uma estrutura para estudar como outros micróbios intestinais podem moldar a saúde e o comportamento humanos.

“Existe uma história que liga o microbioma intestinal à depressão, e este estudo dá um passo adiante, em direção a uma compreensão real dos mecanismos moleculares por trás dessa ligação”, disse o autor sênior Jon Clardy, Christopher T. Walsh, professor PhD de Química Biológica e Farmacologia Molecular no Instituto Blavatnik do HMS.

Como um produto químico ambiental desencadeia inflamação

Os pesquisadores descobriram que um contaminante ambiental chamado dietanolamina, ou DEA, às vezes pode substituir um álcool de açúcar em uma molécula produzida por M. morganii no intestino.

Esta molécula alterada comporta-se de forma muito diferente da versão normal. Em vez de permanecer inofensivo, ativa o sistema imunológico, estimulando a liberação de proteínas inflamatórias conhecidas como citocinas, especialmente a interleucina-6 (IL-6).

Esta cadeia de eventos fornece uma explicação potencial que liga M. morganii à depressão. Sabe-se que a inflamação crônica desempenha um papel em muitas doenças e também tem sido associada ao transtorno depressivo maior.

Pesquisas anteriores apoiam essa conexão. Estudos ligaram a IL-6 à depressão e também associaram M. morganii com condições inflamatórias, como diabetes tipo 2 e doença inflamatória intestinal (DII).

Mais pesquisas serão necessárias para determinar se essa molécula alterada causa diretamente a depressão e para entender quantos casos podem ser influenciados por esse processo.

Novas possibilidades de diagnóstico e tratamento

DEA é comumente encontrada em produtos industriais, agrícolas e de consumo.

“Sabíamos que os micropoluentes podem ser incorporados às moléculas de gordura do corpo, mas não sabíamos como isso ocorre ou o que acontece a seguir”, disse Clardy. “O metabolismo da DEA em um sinal imunológico foi completamente inesperado”.

Os pesquisadores sugerem que a DEA poderia ser potencialmente usada como biomarcador para ajudar a identificar certos casos de transtorno depressivo maior.

Suas descobertas também acrescentam peso à ideia de que a depressão, ou pelo menos algumas formas dela, pode envolver o sistema imunológico. Isto levanta a possibilidade de que os tratamentos que visam as respostas imunitárias, tais como medicamentos imunomoduladores, possam ser eficazes para alguns pacientes.

De forma mais ampla, o estudo mostra como uma molécula bacteriana pode alterar a função imunológica humana ao incorporar um contaminante. Esta visão pode ajudar os cientistas a investigar como outras bactérias intestinais influenciam a imunidade e diferentes sistemas biológicos.

“Agora que sabemos o que procuramos, acho que podemos começar a pesquisar outras bactérias para ver se elas apresentam química semelhante e começar a encontrar outros exemplos de como os metabólitos podem nos afetar”, disse Clardy.

Pesquisa colaborativa avança a ciência do microbioma

Este avanço foi possível graças à combinação de conhecimentos de dois grupos de pesquisa. O Clardy Lab concentra-se na química de pequenas moléculas produzidas por bactérias, enquanto o laboratório de Ramnik Xavier, professor de medicina do HMS Kurt J. Isselbacher no Massachusetts General Hospital, é especializado em compreender como o microbioma afeta a saúde em nível molecular.

Juntas, essas colaborações avançaram na compreensão de como as bactérias intestinais interagem com o sistema imunológico e influenciam as doenças. Seu trabalho recente inclui:

• Demonstrando como uma única bactéria (A. muciniphila), a molécula que produz, a via biológica que utiliza e os seus efeitos no corpo estão interligados (protegendo contra a inflamação e aumentando a sensibilidade às imunoterapias contra o cancro).
• Mostrando que a bactéria intestinal R.gnavus produz uma cadeia de moléculas de açúcar ativadoras do sistema imunológico que pode explicar sua ligação com a doença de Crohn e a DII.
• Descobrindo que uma molécula gordurosa na superfície da bactéria “faringite estreptocócica” S.pyogenes pode desencadear o sistema imunológico a liberar citocinas inflamatórias – ajudando a explicar complicações imunológicas graves, possíveis ligações com doenças autoimunes como o lúpus e maneiras de melhorar as imunoterapias contra o câncer.

Essa molécula gordurosa pertence a um grupo chamado cardiolipinas, que são conhecidas por estimular a liberação de citocinas. No novo estudo, os pesquisadores descobriram que quando o DEA é incorporado à molécula produzida pelo M. morganiicomeça a se comportar como uma cardiolipina, desencadeando inflamação.

Autoria, Financiamento, Divulgações

Sunghee Bang e Yern-Hyerk Shin são co-autores. Autores adicionais são Sung-Moo Park, Lei Deng, R. Thomas Williamson e Daniel B. Graham.

O co-autor Xavier é membro central do Broad Institute do MIT e Harvard, onde também dirige o Observatório Celular Klarman e o Programa de Imunologia e co-dirige o Programa de Doenças Infecciosas e Microbioma.

Este trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (concessão R01AI172147) e The Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust (2023A004123). Os autores também reconhecem o HMS Analytical Chemistry Core, o HMS Bio-molecular NMR Facility (anteriormente East Quad NMR; NIH OD028526) e o Institute of Chemistry and Cell Biology (ICCB)-Longwood Screening Facility.