Cientistas da Stanford Medicine identificaram uma molécula natural que parece imitar alguns dos efeitos de perda de peso da semaglutida, a droga amplamente conhecida como Ozempic. Em estudos com animais, a molécula reduziu o apetite e o peso corporal, evitando vários efeitos colaterais comuns, como náusea, prisão de ventre e perda muscular.
A molécula, chamada BRP, funciona através de uma via biológica diferente, mas relacionada, e ativa grupos distintos de neurônios no cérebro. Isso sugere que pode oferecer uma maneira mais precisa de controlar o apetite e o metabolismo.
“Os receptores visados pela semaglutida são encontrados no cérebro, mas também no intestino, pâncreas e outros tecidos”, disse a professora assistente de patologia Katrin Svensson, PhD. “É por isso que o Ozempic tem efeitos generalizados, incluindo retardar o movimento dos alimentos através do trato digestivo e reduzir os níveis de açúcar no sangue. Em contraste, o BRP parece agir especificamente no hipotálamo, que controla o apetite e o metabolismo”.
Svensson, autor sênior do estudo publicado em Naturezatambém foi cofundador de uma empresa que planeja iniciar testes clínicos em humanos em um futuro próximo. A principal autora do estudo é a pesquisadora sênior Laetitia Coassolo, PhD.
Como a inteligência artificial levou à descoberta
A descoberta dependeu fortemente da inteligência artificial para classificar um grande grupo de moléculas conhecidas como pró-hormônios. Estas moléculas são inicialmente inativas, mas podem ser cortadas em fragmentos menores chamados peptídeos, alguns dos quais funcionam como hormônios que influenciam processos como o metabolismo no cérebro e no corpo.
Como cada pró-hormônio pode ser dividido de muitas maneiras diferentes, identificar hormônios peptídicos úteis usando métodos laboratoriais tradicionais é extremamente desafiador. Os pesquisadores muitas vezes lutam para distinguir essas raras moléculas de sinalização dos muitos fragmentos inativos criados durante a degradação normal das proteínas.
Para restringir a pesquisa, a equipe se concentrou em uma enzima chamada pró-hormônio convertase 1/3, que corta proteínas em locais específicos e tem sido associada à obesidade. Um produto bem conhecido desse processo é o peptídeo 1 semelhante ao glucagon, ou GLP-1, que ajuda a regular o apetite e o açúcar no sangue. A semaglutida funciona imitando o GLP-1.
“Peptide Predictor” identifica milhares de candidatos
Em vez de confiar nos métodos tradicionais de análise de proteínas, os pesquisadores desenvolveram uma ferramenta de computador chamada Peptide Predictor. Este algoritmo escaneou todos os 20.000 genes codificadores de proteínas humanas para identificar onde os pró-hormônios poderiam ser transformados em peptídeos.
A equipe então estreitou seu foco para proteínas que são secretadas fora das células, uma característica fundamental dos hormônios, e que contêm vários pontos potenciais de clivagem. Isto reduziu a lista para 373 pró-hormônios adequados para testes adicionais.
“O algoritmo foi absolutamente fundamental para as nossas descobertas”, disse Svensson.
A partir dessas proteínas, o sistema previu 2.683 peptídeos possíveis. Os pesquisadores selecionaram 100 deles, incluindo o GLP-1, e testaram como eles afetavam as células cerebrais cultivadas em laboratório.
Um minúsculo peptídeo com efeitos poderosos
Como esperado, o GLP-1 aumentou significativamente a atividade nos neurônios. No entanto, um peptídeo muito menor, composto por apenas 12 aminoácidos, produziu uma resposta ainda mais forte, aumentando a atividade dez vezes em comparação com as células de controlo.
Este peptídeo foi denominado BRP, em homenagem à sua molécula parental BPM/ácido retinóico induzível neural específico 2, ou BRINP2 (peptídeo relacionado a BRINP2).
Estudos em animais mostram redução do apetite e perda de gordura
Quando testado em ratos magros e miniporcos (que refletem mais de perto o metabolismo humano e os padrões alimentares do que os ratos), o BRP reduziu significativamente a ingestão de alimentos. Uma única injeção antes da alimentação reduziu o consumo em até 50% em uma hora.
Em ratos obesos, as injeções diárias durante 14 dias levaram a uma perda média de peso de 3 gramas, principalmente de gordura. Em contraste, os ratos não tratados ganharam cerca de 3 gramas durante o mesmo período. Os animais tratados também apresentaram melhorias na tolerância à glicose e à insulina.
É importante ressaltar que os animais não apresentaram alterações no movimento, na ingestão de água, no comportamento semelhante à ansiedade ou na digestão. Análises adicionais confirmaram que o BRP funciona através de vias cerebrais e metabólicas diferentes do GLP-1 ou da semaglutida.
Uma abordagem mais direcionada para perda de peso
Os pesquisadores estão agora trabalhando para identificar os receptores específicos que interagem com o BRP e para entender melhor como ele funciona no corpo. Eles também estão explorando maneiras de estender seus efeitos para que possa ser usado de forma mais conveniente se for eficaz nas pessoas.
“A falta de medicamentos eficazes para tratar a obesidade em humanos tem sido um problema há décadas”, disse Svensson. “Nada que testamos antes se compara à capacidade da semaglutida de diminuir o apetite e o peso corporal. Estamos muito ansiosos para saber se é seguro e eficaz em humanos”.
Colaboração e Financiamento
A pesquisa envolveu cientistas da Universidade da Califórnia, Berkeley; a Universidade de Minnesota; e a Universidade da Colúmbia Britânica. O financiamento veio dos Institutos Nacionais de Saúde (doações R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 e GM113854), juntamente com vários programas de Stanford, a American Heart Association, a Carlsberg Foundation e a Wu Tsai Human Performance Alliance.
Svensson e Coassolo estão listados como inventores de patentes relacionadas aos peptídeos BRP para distúrbios metabólicos, e Svensson é cofundador da Merrifield Therapeutics.
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