Uma equipe liderada pelo neurobiologista Prof. Hilmar Bading, da Universidade de Heidelberg, identificou um processo molecular chave que impulsiona a progressão da doença de Alzheimer. Trabalhando com pesquisadores da Universidade de Shandong (China), os cientistas usaram um modelo de rato com Alzheimer para mostrar que uma interação proteica prejudicial causa a morte das células cerebrais, levando ao declínio cognitivo. As descobertas apontam para novas possibilidades de desenvolvimento de tratamentos mais eficazes.
A interação proteica prejudicial envolve dois componentes previamente estudados: o receptor NMDA e o canal iônico TRPM4. Os receptores NMDA desempenham um papel essencial na comunicação entre as células nervosas e estão localizados na superfície celular, tanto nas sinapses como em áreas fora dessas junções. Eles são ativados pelo glutamato, um neurotransmissor chave.
Quando os receptores NMDA funcionam nas sinapses, eles apoiam a sobrevivência dos neurônios e ajudam a manter a função cognitiva. No entanto, quando o TRPM4 interage com os receptores NMDA fora das sinapses, altera o seu comportamento de forma prejudicial. Juntos, eles formam o que os pesquisadores descrevem como um “complexo de morte” que pode danificar e matar células nervosas, explica Hilmar Bading, diretor do Instituto de Neurobiologia do Centro Interdisciplinar de Neurociências (IZN) da Universidade de Heidelberg.
Droga experimental quebra a ligação proteica tóxica
O estudo descobriu que este complexo neurotóxico NMDAR/TRPM4 aparece em níveis muito mais elevados em ratos com Alzheimer em comparação com ratos saudáveis. Para atingir esse mecanismo, os pesquisadores usaram um composto chamado FP802, um “inibidor de interface TwinF” desenvolvido anteriormente pela equipe do Prof.
Em experimentos com ratos, o FP802 interrompeu com sucesso a interação entre os receptores TRPM4 e NMDA. A molécula se liga à interface “TwinF” onde as duas proteínas se conectam, evitando que interajam e quebrem efetivamente o complexo tóxico.
Progressão retardada da doença e memória preservada
“Em camundongos com Alzheimer tratados com a molécula, a progressão da doença foi acentuadamente retardada”, afirma o Dr. Jing Yan, anteriormente parte da equipe do Prof. Bading e agora na FundaMental Pharma. Os animais tratados mostraram muito menos danos celulares típicos associados à doença de Alzheimer. Isto incluiu redução da perda de sinapses e menos danos estruturais e funcionais às mitocôndrias, as potências da célula.
É importante ressaltar que as habilidades de aprendizagem e memória permaneceram praticamente intactas. Os investigadores também observaram uma queda significativa na acumulação de beta-amilóide no cérebro, uma característica da doença de Alzheimer.
Uma nova estratégia de tratamento além da amiloide
O Prof. Bading enfatiza que esta abordagem difere das estratégias tradicionais de Alzheimer. “Em vez de visar a formação ou remoção de amiloide do cérebro, estamos a bloquear um mecanismo celular a jusante, o complexo NMDAR/TRPM4, que pode causar a morte de células nervosas e – num ciclo de feedback promotor de doenças – promove a formação de depósitos de amiloide”, explica.
Pesquisas anteriores da equipe mostraram que o FP802 também proporciona efeitos neuroprotetores em modelos de esclerose lateral amiotrófica (ELA), outra doença neurodegenerativa que envolve a mesma interação proteica.
Potencial futuro e próximos passos
Os investigadores acreditam que este inibidor pode representar uma estratégia amplamente aplicável para retardar ou parar doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e a ELA. No entanto, o Prof. Bading adverte que o uso clínico ainda está num futuro distante. “Os resultados anteriores são bastante promissores no contexto pré-clínico, mas são necessários desenvolvimento farmacológico abrangente, experimentos toxicológicos e estudos clínicos para realizar uma possível aplicação em humanos”, diz ele.
Esforços estão em andamento, em colaboração com a FundaMental Pharma, para refinar ainda mais o FP802 para potencial uso terapêutico.
Financiamento e Publicação
A pesquisa recebeu apoio da Fundação Alemã de Pesquisa, do Conselho Europeu de Pesquisa, do antigo Ministério Federal de Educação e Pesquisa, da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China e da província de Shandong, no leste da China. As descobertas foram publicadas na revista Psiquiatria Molecular.
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