Cientistas descobrem o interruptor que revive células T exaustas que combatem o câncer
Pesquisadores do Instituto Salk de Estudos Biológicos, do UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center e da UC San Diego identificaram novos mecanismos genéticos que influenciam como as principais células do sistema imunológico decidem seu destino. Estas células, conhecidas como células T “assassinas” CD8, podem evoluir para defensores duráveis que fornecem proteção duradoura ou cair num estado enfraquecido conhecido como exaustão. O estudo descobriu que desligar apenas dois genes pode restaurar a capacidade das células T esgotadas de atacar tumores.
A pesquisa, publicada em Naturezafornece uma estrutura que pode permitir aos cientistas programar deliberadamente células T para que mantenham a memória imunológica de longo prazo e uma forte atividade de combate ao câncer. As descobertas podem ter implicações significativas para a imunoterapia contra o câncer, bem como para o tratamento de doenças infecciosas.
As células T assassinas CD8 são vitais para o sistema imunológico porque localizam e destroem células infectadas por vírus e células cancerígenas. No entanto, quando o sistema imunitário enfrenta infecções ou tumores de longa duração, estas células podem perder gradualmente a sua eficácia. Com o tempo, eles podem entrar em uma condição disfuncional chamada exaustão de células T, onde sua capacidade de eliminar ameaças diminui.
Construindo um Atlas Genético dos Estados das Células T
As células T protetoras e as esgotadas podem parecer quase idênticas, o que as torna difíceis de distinguir usando métodos tradicionais. Para enfrentar este desafio, os investigadores exploraram se estes diferentes estados poderiam ser separados com base na atividade genética.
Um grande avanço veio da construção de um atlas genético detalhado que mapeia uma série de estados de células T CD8. Este atlas mostra como essas células imunológicas mudam ao longo de um espectro que vai de altamente protetoras a gravemente debilitadas.
“Nosso objetivo de longo prazo é fazer com que as terapias imunológicas funcionem melhor, criando ‘receitas’ claras para projetar células T”, diz a co-autora Susan Kaech, PhD, professora do Instituto Salk na época do estudo. “Para fazer isso, primeiro precisávamos identificar quais ingredientes moleculares são exclusivamente ativos em um estado de células T, mas não em outros. Ao construir um atlas abrangente de estados de células T CD8, fomos capazes de identificar os principais fatores que definem programas protetores versus programas disfuncionais – informações que são essenciais para a engenharia precisa de respostas imunológicas eficazes”.
A exaustão das células T pode ser revertida?
Para entender como esses estados imunológicos são controlados, os pesquisadores examinaram nove condições distintas de células T CD8 usando métodos laboratoriais avançados, ferramentas genéticas, modelos de camundongos e análise computacional. O seu trabalho revelou vários factores de transcrição, proteínas que regulam a actividade genética, que actuam como interruptores que orientam as células T para a função sustentada ou para a exaustão.
Entre estes reguladores, os cientistas identificaram dois factores de transcrição chamados ZSCAN20 e JDP2 que não tinham sido previamente associados à exaustão das células T. Quando esses genes foram desativados, as células T esgotadas recuperaram a capacidade de matar tumores, mantendo a memória imunológica de longo prazo.
“Ativamos interruptores genéticos específicos nas células T para ver se poderíamos restaurar a sua função de eliminação de tumores sem prejudicar a sua capacidade de fornecer proteção imunitária a longo prazo”, diz o co-autor H. Kay Chung, PhD, professor assistente na UNC Lineberger. Chung começou esta pesquisa no Salk Institute antes de ingressar na UNC. “Descobrimos que era realmente possível separar esses dois resultados.”
Estas descobertas desafiam uma suposição de longa data de que a exaustão imunológica é um resultado inevitável da atividade imunológica prolongada.
Engenharia de células imunológicas mais fortes para terapia do câncer
Os pesquisadores dizem que o atlas genético que criaram pode ajudar a orientar o projeto de células imunológicas mais poderosas para tratamentos como transferência de células adotivas (ACT) e terapia com células T CAR.
“Assim que tivermos este mapa, poderemos começar a dar instruções muito mais claras às células T – ajudando-as a manter as características que lhes permitem combater o cancro ou a infecção a longo prazo, evitando ao mesmo tempo os caminhos que as levam ao esgotamento”, diz Kaech. “Ao separar estes dois programas, podemos começar a projetar células imunológicas que sejam duráveis e eficazes no câncer e nas infecções crônicas”.
A descoberta pode ser especialmente importante para o tratamento de tumores sólidos, onde a exaustão imunológica muitas vezes limita o sucesso da terapia.
IA e estratégias futuras para engenharia imunológica de precisão
Em trabalhos futuros, a equipe planeja combinar técnicas experimentais avançadas com modelagem computacional guiada por IA. Seu objetivo é desenvolver “receitas” genéticas muito mais precisas que possam programar células T em estados funcionais específicos, melhorando a precisão das terapias celulares.
“Como os genes trabalham juntos em redes regulatórias complexas que são difíceis de decifrar, ferramentas computacionais poderosas são essenciais para identificar quais reguladores conduzem estados celulares específicos”, diz o co-autor Wei Wang, PhD, professor da UC San Diego. “Este estudo mostra que podemos começar a manipular com precisão o destino das células imunológicas e desbloquear novas possibilidades para melhorar as terapias imunológicas”.
Ao descobrir como as células T assassinas escolhem entre a resiliência e a exaustão, a investigação aproxima os cientistas de orientar deliberadamente as respostas imunitárias, em vez de observá-las enfraquecer durante doenças prolongadas.
Outros autores incluem Eduardo Casillas, Ming Sun, Shixin Ma, Shirong Tan, Brent Chick, Victoria Tripple, Bryan McDonald, Qiyuan Yang, Timothy Chen, Siva Karthik Varanasi, Michael LaPorte, Thomas H. Mann, Dan Chen, Filipe Hoffmann, Josephine Ho, April Williams e Diana C. Hargreaves de Salk; Cong Liu, Alexander N. Jambor, Z. Audrey Wang, Jun Wang, Zhen Wang, Jieyuan Liu e Zhiting Hu da UC San Diego; Anamika Battu, Brandon M. Pratt, Fucong Xie, Brian P. Riesenberg, Elisa Landoni, Yanpei Li, Qidang Ye, Daniel Joo, Jarred Green, Zaid Syed, Nolan J. Brown, Matthew Smith, Jennifer Modliszewski, Yusha Liu, Ukrae H. Cho, Gianpietro Dotti, Barbara Savoldo, Jessica E. Thaxton e J. Justin Milner da UNC; Peixiang He, Longwei Liu e Yingxiao Wang, da Universidade do Sul da Califórnia; e Yiming Gao, da Texas A&M University.
O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R37AI066232, R01AI123864, R21AI151986, R01CA240909, R01AI150282, R01HG009626, K01EB034321, R01AI177864, R01CA248359, R01CA244361, AI151123, EB029122, GM140929) e a Damon Runyon Cancer Research Foundation.
Source link
