Cientistas finalmente descobrem por que medicamentos promissores contra o câncer continuam falhando

Agora, investigadores do Instituto Max Planck de Imunobiologia e Epigenética (MPI-IE) em Freiburg acreditam ter descoberto uma razão chave para esta lacuna entre a teoria e a realidade. Suas descobertas também apontam para uma maneira mais precisa de projetar tratamentos futuros.

Repensando as proteínas BET como alvos de medicamentos

Os inibidores BET foram projetados para bloquear um recurso compartilhado que todas as proteínas BET usam para se ligar à cromatina, a estrutura compacta do DNA e das proteínas onde os genes são armazenados e controlados. A ideia era simples. Se você impedir que essas proteínas se liguem à cromatina, poderá desligar o mecanismo que ativa os genes causadores do câncer.

Esta estratégia baseou-se no pressuposto principal de que todas as proteínas BET se comportam de forma semelhante. Uma nova pesquisa do laboratório de Asifa Akhtar sugere que essa suposição não se sustenta. O estudo mostra que duas importantes proteínas BET, BRD2 e BRD4, na verdade realizam tarefas diferentes em estágios separados de ativação genética.

BRD4 está envolvido posteriormente no processo. Ajuda a liberar RNA Polimerase II, a enzima que leva os genes à transcrição ativa. A maioria das terapias atuais concentra-se nesta etapa. Em contraste, o BRD2 funciona mais cedo, ajudando a montar e organizar os componentes moleculares necessários para iniciar a transcrição.

Um “gerente de estágio” molecular por trás da ativação genética

Como o BRD2 e o BRD4 atuam em pontos diferentes, o bloqueio de ambos ao mesmo tempo, como fazem muitos medicamentos atuais, interfere nas múltiplas etapas da ativação do gene. Isto pode levar a efeitos imprevisíveis e dependentes do contexto.

“Pense na ativação genética como uma produção teatral. O BRD2 prepara o palco: montando os adereços, figurinos e atores para garantir que os preparativos ocorram sem problemas. O BRD2 então dá ao BRD4, o ator, o sinal de “início” para começar a apresentação”, diz Asifa Akhtar, que liderou o estudo no MPI-IE. “Estudos anteriores concentraram-se quase inteiramente no desempenho. Nossos dados mostram que o trabalho de configuração que aconteceu antes é igualmente crítico para a ativação do gene”, explica Asifa Akhtar.

Durante anos, o BRD2 foi considerado menos importante que o BRD4. As novas descobertas desafiam essa visão. Uma razão é como o BRD2 responde aos sinais dentro da célula. A enzima MOF coloca etiquetas químicas chamadas acetilações de histonas na cromatina. Essas marcas funcionam como um sistema de orientação, indicando quais genes devem ser ativados e onde o BRD2 deve iniciar seu trabalho.

O BRD2 é especialmente sensível a esses “marcadores”. Quando o MOF é removido, o BRD2 não consegue mais permanecer ligado à cromatina, enquanto outras proteínas BET permanecem praticamente inalteradas. “As descobertas apoiam um modelo no qual a cromatina acetilada cria uma plataforma que permite que proteínas reguladoras como o BRD2 se concentrem e preparem a maquinaria de transcrição para quando for necessária”, diz o primeiro autor Umut Erdogdu, do laboratório Akhtar.

O papel do clustering no controle genético

Além de reconhecer estes sinais, o BRD2 também ajuda a organizar o layout físico da maquinaria de transcrição. Ele forma agrupamentos em locais de genes, reunindo os componentes necessários exatamente onde são necessários para iniciar a transcrição.

“Para entender a importância do agrupamento para a transcrição gênica, removemos apenas a parte específica do BRD2 responsável pela formação dos agrupamentos, deixando o restante da proteína intacto”, explica Umut Erdogdu.

O resultado foi dramático. Embora o BRD2 ainda estivesse presente no núcleo, a transcrição do gene desacelerou quase tanto quanto quando toda a proteína foi removida. “Isso demonstra que o agrupamento não é um efeito colateral, mas uma característica funcional da regulação da transcrição. E como um gerente de palco, o BRD2 garante que cada artista e cada peça de equipamento estejam no lugar antes que a cortina suba”, diz Asifa Akhtar.

Rumo a terapias contra o câncer mais precisas

Esses insights sugerem uma nova direção para o desenvolvimento de medicamentos contra o câncer. Em vez de bloquear amplamente todas as proteínas BET através da sua capacidade partilhada de ligação à cromatina, as terapias futuras poderiam concentrar-se nos papéis distintos do BRD2 e BRD4.

Ao direcionar essas proteínas de forma mais seletiva, os pesquisadores poderão criar tratamentos que sejam mais eficazes e mais previsíveis. Compreender como cada proteína contribui para a ativação genética pode ajudar a refinar estratégias que melhor correspondam à biologia de diferentes tipos de câncer.

Principais conclusões

• Por que alguns medicamentos contra o câncer são insuficientes: Pesquisadores do Instituto Max Planck de Imunobiologia e Epigenética descobriram por que os inibidores de BET não tiveram o desempenho esperado em ensaios clínicos, apesar das fortes promessas iniciais.
• Duas proteínas, duas funções distintas: O estudo revela que as proteínas BET BRD2 e BRD4 desempenham papéis diferentes na ativação dos genes. Esta diferença crucial ajuda a explicar por que a segmentação conjunta pode não funcionar como esperado.
• Um caminho para melhores tratamentos: A maioria dos medicamentos atuais bloqueia ambas as proteínas ao mesmo tempo. As novas descobertas sugerem que um direcionamento mais preciso de BRD2 e BRD4 poderia levar a terapias contra o câncer mais eficazes e previsíveis.