A mais nova classe de medicamentos para a doença de Alzheimer é a primeira a mostrar que pode retardar a própria doença. Esses tratamentos normalmente permitem que os pacientes permaneçam independentes por cerca de 10 meses adicionais. Conhecidos como anticorpos monoclonais, os medicamentos atuam reduzindo os níveis de amiloide, uma proteína prejudicial que se acumula no cérebro. No entanto, os pacientes devem receber grandes doses através de infusões uma ou duas vezes por mês.
Os cientistas estão agora a explorar formas de tornar o tratamento menos frequente e potencialmente mais eficaz. Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, criaram uma imunoterapia celular experimental que requer apenas uma única injeção. Em camundongos, a terapia evitou a formação de placas amilóides quando administrada antes do início do acúmulo de placas. Quando o tratamento foi administrado a ratos que já apresentavam placas, reduziu a quantidade de amiloide no cérebro em cerca de metade.
As descobertas foram publicadas em 5 de março em Ciência.
Transformando astrócitos em células de limpeza de placas
A nova estratégia é inspirada nas terapias com células CAR-T utilizadas no tratamento do câncer. Nessas terapias, as células T imunes são geneticamente modificadas para identificar e atacar as células cancerígenas. Nesta abordagem de Alzheimer, os cientistas modificaram um tipo diferente de célula. Eles equiparam os astrócitos, um tipo comum de célula cerebral, com um dispositivo de localização CAR que permite que as células se fixem em alvos específicos e os destruam.
Esses astrócitos CAR projetados agem como poderosas células de limpeza no cérebro. Seu design permite localizar e remover proteínas prejudiciais que contribuem para o declínio cognitivo.
“Este estudo marca a primeira tentativa bem-sucedida de engenharia de astrócitos para atingir e remover especificamente placas de beta amilóide no cérebro de camundongos com doença de Alzheimer”, disse o autor sênior do estudo, Marco Colonna, MD, Robert Rock Belliveau, MD, professor de Patologia na WashU Medicine. “Embora seja necessário fazer mais trabalho para otimizar a abordagem e abordar potenciais efeitos colaterais, esses resultados abrem uma nova e excitante oportunidade para desenvolver astrócitos CAR em uma imunoterapia para doenças neurodegenerativas e até tumores cerebrais”.
Como as placas amilóides danificam o cérebro
A doença de Alzheimer começa quando uma proteína pegajosa chamada beta amilóide se acumula no cérebro e forma placas. Esses depósitos desencadeiam uma série de alterações prejudiciais que eventualmente levam ao encolhimento do cérebro e ao declínio da função cognitiva.
Normalmente, as células imunológicas do cérebro, conhecidas como microglia, ajudam a remover os resíduos celulares. No entanto, durante doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer, estas células podem ficar sobrecarregadas e perder a capacidade de manter o cérebro livre de materiais nocivos.
Reprogramando células cerebrais para remover amiloide
Para reduzir a carga sobre a microglia, o primeiro autor Yun Chen, PhD, então estudante de pós-graduação trabalhando nos laboratórios de Colonna e David M. Holtzman, MD, Barbara Burton e Reuben M. Morriss III Distinguished Professor of Neurology na WashU Medicine, focou em astrócitos. Os astrócitos são as células mais abundantes no cérebro e normalmente ajudam a manter um ambiente saudável para os neurônios.
Chen redesenhou os astrócitos para se tornarem células especializadas de eliminação de amilóide. Ele introduziu um gene que produz um receptor de antígeno quimérico (CAR) em astrócitos usando um vírus inofensivo injetado em camundongos. Uma vez expresso na superfície dos astrócitos, o CAR permitiu que as células capturassem e engolissem proteínas beta amilóides. Com esta capacidade adicional, os astrócitos concentraram-se na remoção de placas beta-amilóides em ratos que são propensos a desenvolvê-las. Os astrócitos normalmente ajudam a manter a ordem no cérebro.
Testando a terapia em ratos com tendência a Alzheimer
Ratos que carregam mutações genéticas associadas a um maior risco de doença de Alzheimer começam a desenvolver placas beta-amiloides que preenchem o cérebro por volta dos seis meses de idade. Chen, que agora é pesquisador de pós-doutorado no laboratório Holtzman, testou a terapia em dois grupos desses ratos. Um grupo recebeu o vírus que carrega o gene CAR antes do aparecimento das placas, enquanto o segundo grupo recebeu o tratamento depois que seus cérebros já estavam cheios de placas. Os pesquisadores então esperaram três meses para avaliar os resultados.
Nos camundongos mais jovens, os astrócitos CAR modificados impediram a formação de placas. Por volta dos seis meses de idade, quando os ratos não tratados normalmente tinham cérebros repletos de placas amilóides, os ratos tratados não apresentavam placas detectáveis.
Em ratos mais velhos que já tinham cérebros cheios de placas no início do tratamento, a terapia reduziu os níveis de placa amilóide em cerca de 50% em comparação com ratos que receberam um vírus que não continha o gene CAR.
Uma potencial terapia de injeção única
Os pesquisadores registraram uma patente relacionada ao seu método de engenharia de astrócitos CAR com a assistência do Escritório de Gestão de Tecnologia da WashU.
“Consistente com os tratamentos medicamentosos com anticorpos, esta nova imunoterapia CAR-astrócitos é mais eficaz quando administrada nas fases iniciais da doença”, disse Holtzman, co-autor do artigo. “Mas onde isso difere, e onde pode fazer a diferença nos cuidados clínicos, é na injeção única que reduziu com sucesso a quantidade de proteínas cerebrais prejudiciais em camundongos”.
Potencial futuro para Alzheimer e tumores cerebrais
A equipe de pesquisa planeja continuar refinando a terapia CAR-astrócitos. O trabalho futuro se concentrará em melhorar a precisão com que as células atingem as proteínas prejudiciais, garantindo ao mesmo tempo que a atividade normal das células cerebrais não seja interrompida.
Os pesquisadores também acreditam que a tecnologia poderia ser adaptada para outras doenças. Ao modificar o dispositivo CAR homing para reconhecer marcadores encontrados em tumores cerebrais, os astrócitos poderiam ser potencialmente redirecionados da limpeza de detritos para a destruição direta de células tumorais. Esta estratégia poderá eventualmente levar a novos tratamentos para tumores cerebrais e outras doenças que afectam o sistema nervoso central.
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