Cientistas do Centro de Medicina Individualizada da Clínica Mayo identificaram uma variante genética rara que pode causar diretamente doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica, anteriormente conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica.
Anteriormente, os investigadores acreditavam que esta condição se desenvolvia principalmente a partir de uma mistura de suscetibilidade genética e estilo de vida ou influências ambientais. No entanto, descobertas publicadas em Hepatologia mostram que, em certos casos, uma única mutação hereditária pode desempenhar um papel central no desencadeamento da doença.
A equipe atribuiu a variante ao gene MET, que desempenha um papel importante na reparação do fígado e na forma como o corpo processa a gordura. Quando este gene não funciona adequadamente, a gordura começa a acumular-se dentro das células do fígado. Esse acúmulo pode levar à inflamação. Com o tempo, a inflamação pode progredir para fibrose e cicatrizes que enrijecem o fígado. Em estágios mais avançados, a condição pode evoluir para cirrose, que pode causar danos permanentes ao fígado ou até mesmo câncer de fígado.
A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica afeta cerca de um terço dos adultos em todo o mundo. Espera-se que sua forma mais grave, a esteatohepatite associada à disfunção metabólica, se torne a principal causa de cirrose e a principal razão para transplantes de fígado em um futuro próximo.
“Esta descoberta abre uma janela para como variantes genéticas herdadas raras podem causar doenças comuns”, diz o autor principal Filippo Pinto e Vairo, MD, Ph.D., diretor médico do Programa para Doenças Raras e Não Diagnosticadas do Centro de Medicina Individualizada da Clínica Mayo. “Ele fornece novos insights sobre a patogênese desta doença e potenciais alvos terapêuticos para pesquisas futuras”.
Caso de família revela a pista genética
A descoberta começou com a análise genômica de uma mulher e de seu pai, que sofriam de esteatohepatite associada a disfunção metabólica. Curiosamente, nenhum deles tinha diabetes ou colesterol alto, dois dos fatores de risco mais comuns associados ao acúmulo de gordura no fígado.
Como as explicações habituais não se aplicavam, os investigadores realizaram uma extensa análise genética, examinando o ADN de mais de 20.000 genes. Durante esta pesquisa, identificaram uma alteração pequena, mas potencialmente significativa, no gene MET.
Trabalhando em conjunto com cientistas do Centro John & Linda Mellowes de Ciências Genômicas e Medicina de Precisão da Faculdade de Medicina de Wisconsin, liderados por Raul Urrutia, MD, a equipe de pesquisa confirmou que essa mutação interferia em um processo biológico crítico.
Os genes são compostos de letras químicas que contêm instruções sobre o funcionamento do corpo. Neste caso, uma única letra trocada na sequência de DNA interrompeu a mensagem, impedindo o fígado de processar adequadamente a gordura. Esta variante genética rara encontrada na família não foi documentada anteriormente na literatura científica ou em bancos de dados genéticos públicos.
“Este estudo demonstra que as doenças raras não são raras, mas muitas vezes escondidas no grande conjunto de doenças complexas, sublinhando o imenso poder da medicina individualizada na sua identificação e permitindo a concepção de diagnósticos avançados e terapias específicas”, afirma o Dr.
Grande estudo genômico encontra variantes semelhantes
Para entender se esta mutação pode aparecer em outros pacientes, os pesquisadores analisaram dados do estudo Tapestry da Mayo Clinic. Esta grande iniciativa de sequenciamento de exoma visa identificar fatores genéticos que influenciam as doenças.
O projecto Tapestry examinou o ADN germinativo de mais de 100.000 participantes nos Estados Unidos, criando uma extensa base de dados genómica que apoia a investigação de condições de saúde estabelecidas e emergentes.
Entre os quase 4.000 adultos no estudo Tapestry que tinham doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica, cerca de 1% apresentavam variantes raras no mesmo gene MET que podem contribuir para a doença. Quase 18% destas variantes ocorreram na mesma região-chave identificada na família original, reforçando a evidência de que este gene desempenha um papel na doença hepática.
“Essa descoberta pode afetar potencialmente centenas de milhares, senão milhões, de pessoas em todo o mundo com ou em risco de doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica”, diz Konstantinos Lazaridis, MD, autor principal e diretor executivo do Carlson and Nelson Endowed do Center for Individualized Medicine.
Dr. Lazaridis também enfatizou a importância do estudo Tapestry em revelar fatores genéticos ocultos por trás das doenças.
“Uma vez descoberta uma variante patogénica, interrogar o nosso repositório de dados Tapestry dá-nos uma visão mais clara das camadas ocultas da doença, e esta descoberta é uma das primeiras a demonstrar o seu significado científico”, diz o Dr. “Esta descoberta destaca o profundo valor do estudo de doenças familiares e o mérito de conjuntos de dados genômicos em grande escala, que podem revelar variações genéticas raras com implicações mais amplas para a saúde da população”.
A genômica de precisão ajuda a resolver mistérios médicos
As descobertas também destacam o papel crescente da medicina genômica nos cuidados clínicos da Mayo Clinic. Investigadores e médicos utilizam cada vez mais tecnologias genéticas avançadas para ajudar a descobrir as causas de doenças complexas.
Desde o seu lançamento em 2019, o Programa para Doenças Raras e Não Diagnosticadas proporcionou a mais de 3.200 pacientes acesso a testes genómicos abrangentes. O programa trabalha com quase 300 médicos em 14 divisões da Mayo Clinic para fornecer diagnósticos precisos para pacientes com condições difíceis de diagnosticar, incluindo doenças hepáticas raras.
Os pesquisadores dizem que estudos futuros examinarão como esta descoberta envolvendo doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica poderia orientar o desenvolvimento de tratamentos direcionados e melhorar a forma como a doença é diagnosticada e tratada.
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