Ao longo da última década, cientistas da Northwestern University identificaram uma visão importante sobre como funcionam as vacinas. Os ingredientes são importantes, mas a maneira como esses ingredientes são organizados fisicamente pode influenciar drasticamente o desempenho.
Depois de validar este conceito em vários estudos, os investigadores aplicaram-no a vacinas terapêuticas contra o cancro destinadas a tumores provocados pelo HPV. Em seu trabalho mais recente, eles descobriram que o simples ajuste da orientação e posição de um único peptídeo direcionado ao câncer fortaleceu significativamente a capacidade do sistema imunológico de atacar tumores.
O estudo foi publicado em 11 de fevereiro em Avanços da Ciência.
Testando uma vacina esférica de ácido nucleico
Para explorar esta ideia, a equipa criou uma vacina construída a partir de um ácido nucleico esférico (SNA), uma estrutura globular de ADN que entra naturalmente nas células imunitárias e as activa. Eles então reorganizaram intencionalmente os componentes do SNA em diversas configurações diferentes. Cada versão foi avaliada em modelos animais humanizados de câncer positivo para HPV e em amostras de tumores retiradas de pacientes com câncer de cabeça e pescoço.
Uma configuração proporcionou claramente resultados superiores. Reduziu o crescimento do tumor, prolongou a sobrevivência em animais e gerou um maior número de células T altamente ativas que matam o câncer. As descobertas mostram que mesmo uma pequena mudança na forma como os componentes da vacina são organizados pode determinar se uma nanovacina produz uma resposta imunológica limitada ou um poderoso efeito de destruição de tumores.
Este princípio constitui a base de um campo emergente conhecido como “nanomedicina estrutural”, um termo introduzido pelo pioneiro da nanotecnologia da Northwestern, Chad A. Mirkin. O campo centra-se nos SNAs, que Mirkin inventou.
“Existem milhares de variáveis nos medicamentos grandes e complexos que definem as vacinas”, disse Mirkin, que liderou o estudo. “A promessa da nanomedicina estrutural é ser capaz de identificar, entre as inúmeras possibilidades, as configurações que levam à maior eficácia e à menor toxicidade. Em outras palavras, podemos construir medicamentos melhores de baixo para cima.”
Mirkin é professor George B. Rathmann de Química, Engenharia Química e Biológica, Engenharia Biomédica, Ciência e Engenharia de Materiais e Medicina na Northwestern. Ele ocupa cargos na Weinberg College of Arts and Sciences, na McCormick School of Engineering e na Northwestern University Feinberg School of Medicine. Ele também dirige o Instituto Internacional de Nanotecnologia e é membro do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University. Ele co-liderou o estudo com o Dr. Jochen Lorch, professor de medicina em Feinberg e diretor de oncologia médica do Programa de Câncer de Cabeça e Pescoço da Northwestern Medicine.
Indo além da abordagem tradicional de mistura de vacinas
O desenvolvimento de vacinas convencionais envolve frequentemente a combinação de ingredientes-chave sem um controlo estrutural preciso. Na imunoterapia contra o câncer, moléculas derivadas de tumores chamadas antígenos são combinadas com compostos imunoestimulantes conhecidos como adjuvantes. Estes são misturados e administrados como uma formulação única.
Mirkin descreve isso como a “abordagem do liquidificador”, em que os componentes carecem de organização definida.
“Se você observar como os medicamentos evoluíram nas últimas décadas, veremos que passamos de pequenas moléculas bem definidas para medicamentos mais complexos, mas menos estruturados”, disse Mirkin. “As vacinas contra a COVID-19 são um belo exemplo: não existem duas partículas iguais. Embora sejam muito impressionantes e extremamente úteis, podemos fazer melhor e, para criar as vacinas contra o cancro mais eficazes, teremos de o fazer.”
A pesquisa do laboratório de Mirkin mostra que organizar antígenos e adjuvantes em estruturas em nanoescala cuidadosamente projetadas pode melhorar significativamente os resultados. Quando configurados corretamente, os mesmos ingredientes podem proporcionar efeitos mais fortes com menor toxicidade em comparação com misturas não estruturadas.
A equipe já usou esta estratégia estrutural de nanomedicina para projetar vacinas SNA direcionadas ao melanoma, câncer de mama triplo negativo, câncer de cólon, câncer de próstata e carcinoma de células de Merkel. Esses candidatos mostraram resultados encorajadores em estudos pré-clínicos, e sete medicamentos baseados em SNA avançaram em ensaios clínicos em humanos para diversas doenças. Os SNAs também estão incorporados em mais de 1.000 produtos comerciais.
Fortalecendo a resposta das células T CD8 contra cânceres de HPV
No novo estudo, os pesquisadores se concentraram nos cânceres causados pelo papilomavírus humano, ou HPV. O HPV é responsável pela maioria dos cânceres cervicais e por uma porcentagem crescente de cânceres de cabeça e pescoço. Embora as vacinas preventivas contra o HPV possam parar a infecção, elas não tratam cancros já desenvolvidos.
Para responder a esta necessidade, a equipa criou vacinas terapêuticas concebidas para activar as células T “assassinas” CD8, as células mais poderosas do sistema imunitário no combate ao cancro. Cada nanopartícula incluía um núcleo lipídico, DNA de ativação imunológica e um pequeno fragmento de uma proteína do HPV já presente nas células tumorais.
Cada versão da vacina continha ingredientes idênticos. A única variável foi a posição e orientação do peptídeo derivado do HPV, ou antígeno. Os pesquisadores testaram três designs. Em um deles, o peptídeo estava escondido dentro da nanopartícula. Nos outros dois, foi exibido na superfície. Para as versões de superfície, o peptídeo foi ligado no terminal N ou no terminal C, uma diferença sutil que pode influenciar a forma como as células imunológicas o reconhecem e processam.
A versão que apresentou o antígeno na superfície ligado através do seu terminal N produziu a reação imunológica mais forte. Ele desencadeou até oito vezes mais interferon-gama, um importante sinal antitumoral liberado pelas células T assassinas. Estas células T foram substancialmente mais eficazes na destruição de células cancerígenas positivas para HPV. Em modelos de ratos humanizados, o crescimento do tumor diminuiu acentuadamente. Em amostras de tumores de pacientes com câncer positivos para HPV, a morte de células cancerígenas aumentou de duas a três vezes.
“Este efeito não resultou da adição de novos ingredientes ou do aumento da dose”, disse Lorch. “Isso resultou da apresentação dos mesmos componentes de uma forma mais inteligente. O sistema imunológico é sensível à geometria das moléculas. Ao otimizar a forma como ligamos o antígeno ao SNA, as células imunológicas o processaram com mais eficiência.”
Redesenhando vacinas contra o câncer com precisão e IA
Mirkin agora planeja reexaminar vacinas candidatas anteriores que mostraram potencial, mas não conseguiram gerar respostas imunológicas suficientemente fortes nos pacientes. Ao demonstrar que a estrutura em nanoescala influencia diretamente a potência imunológica, esta pesquisa oferece uma estrutura para melhorar vacinas terapêuticas contra o câncer usando componentes existentes. Essa estratégia poderia acelerar o desenvolvimento e reduzir custos.
Ele também prevê que a inteligência artificial se tornará uma ferramenta importante na concepção de vacinas. Os sistemas de aprendizagem automática poderiam analisar rapidamente um grande número de combinações estruturais para identificar os arranjos mais eficazes.
“Esta abordagem está preparada para mudar a forma como formulamos vacinas”, disse Mirkin. “Podemos ter deixado passar componentes de vacinas perfeitamente aceitáveis simplesmente porque estavam nas configurações erradas. Podemos voltar a eles e reestruturá-los e transformá-los em medicamentos potentes. Todo o conceito de nanomedicamentos estruturais é um grande trem que ruge pelos trilhos. Mostramos que a estrutura é importante – de forma consistente e sem exceção.”
O estudo, “A colocação e a orientação do E711-19 ditam a resposta das células T CD8+ em vacinas esféricas de ácido nucleico estruturalmente definidas”, foi apoiado pelo Instituto Nacional do Câncer (números de prêmios R01CA257926 e R01CA275430), pela Lefkofsky Family Foundation e pelo Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University.
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