Este gás cerebral do “ovo podre” pode ser a chave para combater a doença de Alzheimer
Pesquisadores da Johns Hopkins Medicine relatam que um estudo recém-financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde está ajudando a promover uma nova abordagem potencial para o tratamento da doença de Alzheimer. O foco é uma proteína no cérebro que produz um gás pequeno, mas importante.
A proteína, chamada Cistationina γ-liase, ou CSE – mais conhecida por gerar sulfeto de hidrogênio, o gás que cheira a ovo podre – parece desempenhar um papel fundamental na forma como a memória se forma. As descobertas vêm de experimentos em ratos geneticamente modificados, de acordo com o líder do estudo, Bindu Paul, MS, Ph.D., professor associado de farmacologia, psiquiatria e neurociência na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins.
A pesquisa, publicada em Anais da Academia Nacional de Ciênciaspretende compreender melhor como funciona esta proteína e se o aumento da sua atividade pode ajudar a proteger as células cerebrais e a retardar doenças neurodegenerativas como o Alzheimer.
O sulfeto de hidrogênio pode proteger as células cerebrais
Estudos anteriores sugeriram que o sulfeto de hidrogênio pode ajudar a proteger os neurônios em camundongos. No entanto, o gás é tóxico em grandes quantidades, o que torna inseguro a sua entrega diretamente ao cérebro. Em vez disso, os cientistas estão tentando entender como manter com segurança os níveis extremamente pequenos naturalmente presentes nos neurônios.
As novas descobertas mostram que ratos projetados para não terem a enzima CSE desenvolvem problemas de memória e aprendizagem. Esses camundongos também apresentam aumento do estresse oxidativo, danos ao DNA e enfraquecimento da integridade da barreira hematoencefálica – características comumente associadas à doença de Alzheimer, diz Paul, autor correspondente do estudo.
Com base em anos de pesquisa
O trabalho atual baseia-se em pesquisas anteriores lideradas por Solomon Snyder, MD, D.Sc., D.Phil., professor emérito de neurociência, farmacologia e psiquiatria. Em 2014, seu equipe relatou que a CSE apoiou a saúde cerebral em ratos com doença de Huntington. Os pesquisadores usaram ratos sem a proteína CSE, desenvolvida pela primeira vez em 2008, quando a proteína foi ligada a função dos vasos sanguíneos e regulação da pressão arterial.
Em 2021, o grupo descobriu que a CSE não funcionava adequadamente em ratos com doença de Alzheimer e que pequenas injeções de sulfeto de hidrogênio ajudavam a proteger a função cerebral.
Esses estudos anteriores concentraram-se em ratos com mutações genéticas adicionais ligadas a doenças neurodegenerativas. As pesquisas mais recentes isolam o papel do próprio CSE.
“Este trabalho mais recente indica que a CSE por si só é um ator importante na função cognitiva e pode fornecer um novo caminho para caminhos de tratamento na doença de Alzheimer”, diz o co-autor Snyder, que se aposentou da faculdade de medicina da Johns Hopkins em 2023.
Perda de memória associada à deficiência de CSE
Para entender melhor como a CSE afeta a memória, os cientistas compararam ratos sem a proteína com ratos normais usando a mesma cepa desenvolvida em 2008. Eles testaram a memória espacial (capacidade de lembrar direções e seguir pistas) usando uma configuração chamada labirinto de Barnes.
Neste teste, os ratos aprendem a escapar de uma luz forte encontrando um abrigo escondido. Aos dois meses de idade, tanto os ratos normais quanto os sem CSE tiveram desempenho semelhante, localizando o abrigo em três minutos. Aos seis meses, no entanto, os ratos deficientes em CSE lutaram para encontrar a rota de fuga, enquanto os ratos normais continuaram a ter sucesso.
“O declínio na memória espacial indica um início progressivo de doença neurodegenerativa que podemos atribuir à perda de CSE”, diz a primeira autora Suwarna Chakraborty, pesquisadora do laboratório de Paul.
Mudanças cerebrais refletem a doença de Alzheimer
Os pesquisadores também examinaram como a ausência de CSE afeta o cérebro a nível celular. O hipocampo, região crítica para o aprendizado e a memória, depende da formação de novos neurônios. As interrupções neste processo são uma característica conhecida das doenças neurodegenerativas.
Usando métodos bioquímicos e analíticos, a equipe descobriu que as proteínas envolvidas na neurogênese estavam reduzidas ou ausentes em camundongos sem CSE.
Com microscópios eletrônicos de alta potência, os cientistas observaram danos estruturais nos cérebros desses ratos. Eles encontraram grandes rupturas nos vasos sanguíneos, indicando danos à barreira hematoencefálica, outra característica da doença de Alzheimer. Além disso, os neurônios recém-formados tiveram dificuldade em chegar ao hipocampo, onde normalmente contribuem para a formação da memória.
“Os ratos sem CSE foram comprometidos em vários níveis, o que se correlaciona com os sintomas que vemos na doença de Alzheimer”, diz o coautor Sunil Jamuna Tripathi, pesquisador do laboratório de Paul.
Rumo a novos tratamentos para Alzheimer
A doença de Alzheimer afecta mais de 6 milhões de pessoas nos Estados Unidos, de acordo com os Centros de Controlo e Prevenção de Doenças dos EUA, e o número continua a crescer. Atualmente, nenhum tratamento demonstrou consistentemente parar ou retardar a doença.
Os investigadores dizem que visar a CSE e a sua produção de sulfeto de hidrogénio poderia oferecer um novo caminho para o desenvolvimento de terapias destinadas a proteger a função cerebral e a retardar a progressão da doença.
Contribuintes de Financiamento e Pesquisa
O apoio financeiro para esta pesquisa foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (1R01AG071512, P50 DA044123,1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778), o Departamento de Defesa (HT94252310443); Fundo de Pesquisa Neuroterapêutica, Fundo de Neuropsiquiatria Gordon e Evie Safran; e o Fundo Leonard Krieger da Fundação Cleveland.
Além de Paul, Snyder, Chakraborty e Tripathi, os colaboradores incluíram Richa Tyagi e Benjamin Orsburn da Johns Hopkins; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller e Andrew Pieper da Case Western University; Thibaut Vignane e Milos Filipovic do Instituto Leibniz de Ciências Analíticas, Alemanha; Sudarshana Sharma, do Hollings Cancer Center; Bobby Thomas, do Darby Children’s Research Institute e da Medical University of South Carolina, e Zachary Weil e Randy Nelson, da West Virginia University School of Medicine.
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