Este “gene mestre” pode estar impulsionando a propagação do câncer de pâncreas

“As alterações epigenéticas são subestimadas como uma importante via para desenvolver e alimentar o crescimento da metástase do câncer”, diz Andrew Feinberg, MD, professor ilustre da Bloomberg nas escolas de medicina, engenharia e saúde pública da Universidade Johns Hopkins.

Feinberg e seus colegas relatado anteriormente em 2017 que a forma mais comum de câncer de pâncreas apresenta alterações epigenéticas generalizadas em tumores primários. Estas alterações, em vez de novas mutações no ADN, pareciam impulsionar a capacidade do cancro de se espalhar por todo o corpo.

As últimas descobertas, publicadas na revista Molecular Cancer e apoiadas em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde, baseiam-se nesse trabalho anterior e apontam para novas possibilidades de tratamento.

Estudo CRISPR identifica gene chave do câncer

Para identificar quais genes são mais importantes para o crescimento de células cancerígenas, a equipa de investigação utilizou CRISPR, uma tecnologia de edição genética que pode desligar selectivamente os genes. Ao silenciar sistematicamente os genes, os cientistas observaram quais tinham o maior impacto no abrandamento ou na interrupção do crescimento das células cancerígenas.

Dentre todos os genes testados, o KLF5 se destacou. Teve o efeito mais forte na promoção do crescimento e disseminação de células cancerígenas metastáticas. Em amostras de pacientes, 10 dos 13 indivíduos com câncer de pâncreas apresentaram níveis mais elevados de atividade KLF5 em pelo menos um tumor metastático em comparação com o tumor original.

KLF5 controla o empacotamento do DNA e a atividade genética

Outras experiências confirmaram que o KLF5 influencia a forma como o DNA é compactado dentro das células. Esta embalagem desempenha um papel crítico na determinação de quais genes estão ativos e quais permanecem silenciosos.

Os pesquisadores descobriram que mesmo pequenos aumentos na atividade do KLF5 poderiam aumentar significativamente a capacidade de crescimento e disseminação de uma célula cancerosa. “Isto poderia sugerir que, para desenvolver tratamentos para a metástase do cancro do pâncreas, o gene pode não precisar de ser totalmente desligado para ter um efeito positivo”, diz Feinberg. Ele também observa que vários medicamentos experimentais concebidos para atingir o KLF5 já estão em desenvolvimento.

Genes Adicionais Ligados à Propagação do Câncer

O estudo também mostrou que o KLF5 regula outros genes, incluindo NCAPD2 e MTHFD1, mas apenas em células cancerígenas pancreáticas metastáticas, e não em células tumorais primárias cultivadas em laboratório. Esses genes são conhecidos como genes modificadores epigenéticos porque influenciam a atividade genética adicionando grupos químicos ao DNA e alterando sua estrutura.

“Estamos acrescentando evidências de que as metástases do câncer não são causadas por mutações adicionais no câncer primário, mas por mudanças epigenéticas adicionais, permitindo que o câncer prospere e cresça”, diz a primeira autora Kenna Sherman, estudante de pós-graduação no programa de Genética e Genômica Humana da Johns Hopkins. “KLF5 parece ser um gene mestre que impulsiona tais mudanças e impacta um caminho de genes conhecidos por controlar a invasão e a capacidade de resistir aos tratamentos”.

Equipe de financiamento e pesquisa

Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (CA54358, R01HG010889, R01HG013409, T32GM148383), um Contrato de Licença Celgene e um presente dos amigos e familiares de Jasmine Lampadarios.

Contribuintes adicionais para o estudo incluem Masahiro Maeda, Weiqiang Zhou, Jiaqi Cheng, Yuta Nihongaki, Adrian Idrizi, Rakel Tryggvadottir, Oscar Camacho, Michael Koldobskiy, Barbara Slusher e Hongkai Ji da Johns Hopins; Xingbo Shang e Andre Levchenko da Universidade de Yale; e Jimin Min e Anirban Maitra da NYU Langone Health.