Por que o Ozempic não funciona para todos: os cientistas acabaram de encontrar uma razão oculta

Cerca de 10% da população é portadora de certas variantes genéticas ligadas a um fenómeno recentemente identificado denominado resistência ao GLP-1. Nestes indivíduos, os níveis da hormona GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), que ajuda a regular o açúcar no sangue, são na verdade mais elevados do que o normal, mas parecem ser menos eficazes no desempenho da sua função.

Ainda não está claro se essas variantes genéticas influenciam os resultados de perda de peso dos medicamentos GLP-1, como Ozempic e Wegovy, que são cada vez mais usados ​​para tratar a obesidade. Esses medicamentos são normalmente prescritos em doses mais altas para perda de peso do que para diabetes.

O estudo, publicado em 29 de março em Medicina do Genomafocado em como esses medicamentos afetam o açúcar no sangue. Representa uma década de trabalho envolvendo experimentos em humanos e ratos, juntamente com a análise de dados de ensaios clínicos.

“Em alguns dos ensaios, vimos que os indivíduos que tinham essas variantes não conseguiam reduzir os seus níveis de glicose no sangue de forma tão eficaz após seis meses de tratamento”, disse Anna Gloyn, DPhil, professora de pediatria e genética, e uma das autoras seniores do estudo. Nesse ponto, um médico provavelmente mudaria o regime medicamentoso do paciente. Saber antecipadamente quem provavelmente responderá ajudaria os pacientes a tomarem os medicamentos certos mais rapidamente – um passo em direção à medicina de precisão, disse Gloyn.

O outro autor sênior é Markus Stoffel, MD, PhD, professor de doenças metabólicas no Instituto de Ciências da Saúde Molecular, ETH Zurique, na Suíça. Os principais autores do estudo são Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, endocrinologista e pesquisador clínico da Universidade de Adelaide, na Austrália, e ex-estagiário da Gloyn, e Elisa Araldi, PhD, professora associada de medicina e cirurgia da Universidade de Parma, na Itália, e ex-estagiária da Stoffel.

“Quando trato pacientes na clínica de diabetes, vejo uma enorme variação na resposta a esses medicamentos à base de GLP-1 e é difícil prever essa resposta clinicamente”, disse Umapathysivam. “Este é o primeiro passo para podermos usar a composição genética de alguém para nos ajudar a melhorar o processo de tomada de decisão”.

Embora esta seja a investigação mais detalhada até agora sobre a resistência ao GLP-1, o mecanismo biológico subjacente permanece desconhecido.

“Essa é a pergunta de um milhão de dólares”, disse Gloyn. “Nós assinalamos esta enorme lista de todas as maneiras pelas quais pensamos que a resistência ao GLP-1 poderia surgir. Não importa o que tenhamos feito, não conseguimos descobrir exatamente por que eles são resistentes.”

Variantes do gene PAM e resistência ao GLP-1

A pesquisa se concentrou em duas variantes genéticas específicas que afetam uma enzima chamada PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenase). Esta enzima desempenha um papel único na ativação de muitos hormônios no corpo, incluindo o GLP-1.

“A PAM é uma enzima verdadeiramente fascinante porque é a única enzima que temos capaz de realizar um processo químico chamado amidação, que aumenta a meia-vida ou a potência dos peptídeos biologicamente ativos”, disse Gloyn.

“Pensamos que, se você tiver um problema com esta enzima, vários aspectos da sua biologia não funcionarão corretamente”.

Pesquisas anteriores já haviam demonstrado que as variantes do PAM são mais comuns em pessoas com diabetes e podem prejudicar a liberação de insulina pelo pâncreas. A equipe queria determinar se essas variantes também perturbavam o GLP-1, um hormônio produzido no intestino que ajuda a controlar o açúcar no sangue após as refeições, estimulando a liberação de insulina, retardando o esvaziamento do estômago e reduzindo o apetite. Os medicamentos agonistas do receptor GLP-1 são projetados para imitar esse hormônio.

Para investigar, os pesquisadores estudaram adultos com e sem uma variante do PAM conhecida como p.S539W. Os participantes beberam uma solução açucarada e seu sangue foi testado a cada cinco minutos durante um período de quatro horas. (Eles estudaram participantes que não tinham diabetes porque a doença introduz mais variáveis ​​confusas.)

A equipe inicialmente esperava que os indivíduos com a variante PAM tivessem níveis mais baixos de GLP-1, possivelmente porque o hormônio seria menos estável sem o processamento adequado.

“O que realmente vimos foi que eles aumentaram os níveis de GLP-1”, disse Gloyn. “Isso foi o oposto do que imaginávamos que iríamos encontrar.”

“Apesar das pessoas com a variante PAM terem níveis circulantes mais elevados de GLP-1, não vimos nenhuma evidência de maior atividade biológica. Elas não estavam reduzindo os seus níveis de açúcar no sangue mais rapidamente. Era necessário mais GLP-1 para ter o mesmo efeito biológico, o que significa que eram resistentes ao GLP-1.”

Confirmando as descobertas em humanos e ratos

Como os resultados foram inesperados, os pesquisadores passaram vários anos verificando-os através de múltiplas abordagens.

“Não conseguíamos compreender isto, e é por isso que procurámos tantas maneiras diferentes quanto pudemos para ver se esta era uma observação realmente robusta”, disse Gloyn.

Eles fizeram parceria com cientistas em Zurique que estudavam ratos sem o gene PAM. Esses animais apresentaram sinais semelhantes de resistência ao GLP-1, com níveis hormonais elevados que não conseguiram melhorar o controle do açúcar no sangue.

Uma das principais funções do GLP-1 é retardar o esvaziamento gástrico, o que ajuda a regular o açúcar no sangue e contribui para a perda de peso. Em ratos sem o gene PAM, o alimento passou pelo estômago mais rapidamente e o tratamento com medicamentos GLP-1 não retardou esse processo.

Os investigadores também encontraram uma resposta reduzida ao GLP-1 tanto no pâncreas como no intestino destes ratos. No entanto, o número de receptores de GLP-1 nestes tecidos permaneceu inalterado.

Outras experiências com colaboradores em Copenhaga mostraram que o defeito do PAM não afecta a forma como o GLP-1 se liga ao seu receptor ou como os sinais são transmitidos. Isto sugere que a resistência ocorre mais adiante na via biológica.

Dados de ensaios clínicos mostram resposta reduzida ao medicamento

Para compreender como a resistência ao GLP-1 afecta os resultados do tratamento, a equipa analisou dados de vários ensaios clínicos envolvendo pessoas com diabetes.

Numa análise combinada de três ensaios com 1.119 participantes, os indivíduos com variantes do PAM responderam de forma menos eficaz aos medicamentos GLP-1 e tiveram menor probabilidade de atingir os níveis alvo de HbA1c, uma medida do controlo do açúcar no sangue a longo prazo. Após seis meses de tratamento, cerca de 25% dos participantes sem as variantes atingiram a meta recomendada de HbA1c, em comparação com 11,5% daqueles com a variante p.S539W e 18,5% daqueles com a variante p.D563G.

É importante ressaltar que essas variantes genéticas não afetaram a resposta dos pacientes a outros medicamentos comuns para diabetes, incluindo sulfonilureias, metformina e DPP-4i.

“O que foi realmente surpreendente foi que não observamos nenhum efeito do fato de você ter uma variante na sua resposta a outros tipos de medicamentos para diabetes”, disse Gloyn. “Podemos ver muito claramente que isto é específico para medicamentos que funcionam através da farmacologia do receptor GLP-1”.

Dois ensaios clínicos adicionais financiados por empresas farmacêuticas não mostraram qualquer diferença entre portadores e não portadores, embora estes estudos tenham utilizado medicamentos GLP-1 de ação mais prolongada. De acordo com Gloyn, estas formulações mais duradouras podem ajudar a superar a resistência ao GLP-1.

Um quebra-cabeça biológico complexo e não resolvido

Os pesquisadores notaram pela primeira vez sinais de resistência ao GLP-1 há quase uma década, antes que os medicamentos GLP-1 se tornassem amplamente utilizados para perda de peso. Apenas dois dos ensaios incluíram dados de peso e não mostraram nenhuma diferença clara entre indivíduos com e sem variantes do PAM. No entanto, os dados são limitados e não definitivos.

Poderão existir mais dados genéticos provenientes de ensaios clínicos que possam esclarecer a forma como as pessoas respondem a estes medicamentos, mas o acesso a essa informação tem sido um desafio.

“É muito comum que as empresas farmacêuticas recolham dados genéticos dos seus participantes”, disse Gloyn. “Para os medicamentos GLP-1 mais recentes, seria útil verificar se existem variantes genéticas, como as variantes do PAM, que explicam a fraca resposta aos seus medicamentos”.

Por enquanto, a causa biológica da resistência ao GLP-1 permanece obscura e é provavelmente influenciada por múltiplos fatores. Gloyn comparou isso à resistência à insulina, que os cientistas ainda não compreendem completamente, apesar de décadas de pesquisa. Mesmo assim, foram desenvolvidos tratamentos eficazes para a resistência à insulina.

“Existe toda uma classe de medicamentos que são sensibilizadores de insulina, então talvez possamos desenvolver medicamentos que permitam que as pessoas sejam sensibilizadas ao GLP-1 ou encontrar formulações de GLP-1, como as versões de ação mais prolongada, que evitem a resistência ao GLP-1”, disse ela.

Pesquisadores da Universidade de Oxford, Universidade de Dundee, Universidade de Copenhague, Universidade da Colúmbia Britânica, Churchill Hospital, Universidade de Newcastle, Universidade de Bath e Universidade de Exeter também contribuíram para o trabalho.

O estudo recebeu financiamento do Wellcome, Conselho de Pesquisa Médica, Programa Horizonte 2020 da União Europeia, Institutos Nacionais de Saúde (subsídios U01-DK105535, U01-DK085545 e UM-1DK126185), Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde Oxford Biomedical Research Centre, Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, Fundação Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim e Diabetes Australia.