Como o DNA reúne a enorme quantidade de informações necessárias para construir um corpo humano? E o que acontece quando esse sistema quebra? A investigação liderada por Jesse Dixon, MD, PhD, explora como o ADN está organizado em três dimensões dentro das células, revelando que problemas com esta estrutura podem levar ao cancro e a condições de desenvolvimento, incluindo distúrbios relacionados com o autismo.
Novas descobertas do seu laboratório mostram que a organização 3D do genoma não é fixa. Em vez disso, está em constante mudança. Ao estudar diferentes tipos de células humanas, os investigadores descobriram que o ADN se desdobra e redobra repetidamente a velocidades variadas ao longo do genoma, afetando diretamente a forma como os genes são ativados ou desativados.
O estudo, publicado em Genética da Natureza e apoiado por subvenções federais e financiamento privado, aponta para formas potenciais de combater padrões de dobramento prejudiciais ligados a doenças.
“Existem seis mil milhões de pares de bases no seu genoma e, na última década, temos aprendido sobre as máquinas moleculares que dobram e organizam essa enorme quantidade de informação”, diz Dixon, autor sénior do estudo e professor associado e titular da Cátedra de Desenvolvimento Helen McLoraine em Salk. “O que é interessante é que esta dobragem não acontece apenas uma vez e depois o genoma permanece onde está – parece estar constantemente a desdobrar-se e a redobrar-se. O nosso estudo dá-nos uma ideia melhor de onde e com que frequência o genoma faz isto, o que, em última análise, contribui para a nossa compreensão dessas máquinas moleculares e, por sua vez, o que pode estar a acontecer quando elas funcionam durante cancros ou distúrbios de desenvolvimento.”
Embalagem de DNA: Loops, Proteínas e Organização
Cada célula humana contém cerca de dois metros de DNA, que contém as instruções necessárias para construir proteínas e controlar os processos celulares. Dentro desta longa cadeia estão dezenas de milhares de genes que orientam o funcionamento das células.
Para caber dentro do minúsculo núcleo de uma célula, o DNA deve ser cuidadosamente organizado. Ao mesmo tempo, deve permanecer flexível o suficiente para permitir que certos genes sejam acessados enquanto outros permanecem inativos. As células alcançam esse equilíbrio formando alças no DNA. Essas alças são criadas por um complexo proteico chamado coesina, trabalhando com outra proteína, NIPBL, que ajuda a mover a coesina ao longo da fita de DNA.
Os cientistas descobriram recentemente que estes ciclos não são permanentes. Formam-se e desfazem-se continuamente, levantando novas questões sobre a frequência com que isto acontece e se algumas regiões do ADN são mais ativas do que outras.
Movimento do DNA e atividade genética
“Os dados atuais sobre a organização espacial do genoma sugerem que o dobramento do genoma tem pouco impacto na expressão genética – mas pensámos, talvez não estejamos a olhar para isso da forma correta”, diz a primeira autora Tessa Popay, PhD, investigadora de pós-doutoramento no laboratório de Dixon. “Ao interromper especificamente a dinâmica de dobramento, fomos capazes de identificar os aspectos da organização espacial do genoma que contribuem para a regulação e expressão dos genes.”
Para investigar isso, a equipe reduziu os níveis de NIPBL nas células epiteliais pigmentares da retina humana (RPE-1). Sem NIPBL, a coesina não poderia mover-se eficazmente ao longo do ADN, impedindo a formação de novas voltas. Como resultado, o genoma começou a se desdobrar, mas não de maneira uniforme. Algumas regiões mudaram rapidamente, enquanto outras levaram horas.
Os pesquisadores notaram um padrão claro. Regiões mais estáveis tendiam a conter genes inativos, enquanto regiões que mudavam rapidamente estavam ligadas a genes que estavam sendo usados ativamente.
Identidade Celular e o Papel da Dinâmica do Genoma
Para ver como essas mudanças afetam diferentes tipos de células, a equipe estudou células cardíacas e neurônios criados a partir de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPSCs). Eles descobriram que o dobramento dinâmico do DNA era especialmente importante em regiões ligadas ao papel específico de cada célula. Os genes críticos para a função cardíaca comportaram-se desta forma nas células cardíacas, enquanto os genes relacionados com os neurónios fizeram o mesmo nas células cerebrais.
Isto sugere que a constante remodelação do DNA ajuda as células a manter a sua identidade. Em outras palavras, o movimento do genoma pode ajudar uma célula a permanecer fiel à sua função.
“Uma coisa que isto parece sugerir é que o contínuo dobramento e desdobramento do nosso genoma pode ser particularmente importante para ajudar uma célula a ‘lembrar’ quem deveria ser, preservando a expressão de genes que são exclusivos de diferentes tipos de células”, diz Popay.
Os investigadores acreditam que a formação repetida de voltas de ADN pode reforçar estes padrões genéticos que definem a identidade, ligando repetidamente regiões importantes e fortalecendo a sua actividade.
Implicações para o câncer e distúrbios do desenvolvimento
Embora muitas questões permaneçam, as descobertas ajudam a explicar como os erros no dobramento do genoma podem levar à doença.
“Essas máquinas de dobramento do genoma controlam rigorosamente a identidade celular em cada célula, então faz muito sentido que, quando vemos mutações nelas, tenhamos essas condições sindrômicas como a síndrome de Cornelia de Lange, que afetam diferentes partes do corpo de maneiras diferentes”, diz Dixon. “E o cancro está potencialmente a explorar esse mesmo princípio, mudando onde no genoma estas dinâmicas são mais importantes para manipular a identidade celular e encorajar o crescimento descontrolado”.
Ao confirmar que a estrutura 3D do genoma desempenha um papel importante na atividade genética, esta investigação ajuda a ligar a organização do ADN às doenças. Também abre a porta a futuros tratamentos destinados a corrigir padrões prejudiciais de dobragem em condições como o cancro e perturbações do desenvolvimento.
Colaboradores e financiamento do estudo
O estudo também incluiu Ami Pant, Femke Munting, Morgan Black e Nicholas Haghani da Salk, juntamente com Melodi Tastemel da UC San Diego.
O financiamento foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (U01-CA260700, S10-OD023689, S10-OD034268, P30-CA014195, P30-AG068635, P01-AG073084-04, P30-AG062429), Salk Excellerators Fellowship, Rita Allen Foundation, Pew Charitable Trusts, Howard e Maryam Newman Family Foundation, Helmsley Charitable Trust, Chapman Foundation, Waitt Foundation, American Heart Association Allen Initiative e California Institute for Regenerative Medicine.
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