A pandemia da COVID-19 trouxe as vacinas de RNA mensageiro (mRNA) para o centro das atenções globais. Após a conclusão dos ensaios clínicos, a primeira vacina de mRNA contra a COVID-19 foi administrada em 8 de dezembro de 2020. Os investigadores estimaram posteriormente, através de modelos, que estas vacinas preveniram pelo menos 14,4 milhões de mortes em todo o mundo durante o seu primeiro ano.
Devido ao seu forte impacto, os cientistas começaram a desenvolver vacinas de mRNA para outras doenças infecciosas. Os ensaios clínicos em andamento têm como alvo o vírus influenza, o vírus sincicial respiratório (RSV), o HIV, o zika, o vírus Epstein-Barr e a bactéria da tuberculose. Ao mesmo tempo, os estudos das vacinas contra a COVID-19 revelaram limitações importantes, apontando para a necessidade de novas estratégias vacinais.
Desafios com desempenho e produção de vacinas de mRNA
A proteção imunológica gerada pelas vacinas de mRNA contra a COVID-19 pode diferir amplamente de pessoa para pessoa e a proteção não dura indefinidamente. Esta questão é dificultada pela constante evolução do SARS-CoV-2, que produz novas variantes que podem escapar parcialmente às defesas imunitárias. Como resultado, as vacinas muitas vezes precisam ser atualizadas.
Existem também desafios práticos. A fabricação de vacinas de mRNA é complexa e cara, e o controle de quantas moléculas de mRNA são embaladas em nanopartículas lipídicas continua difícil. Estas vacinas também requerem armazenamento refrigerado e podem causar efeitos indesejados fora do alvo. A superação destas limitações poderia melhorar a forma como o mundo se prepara e responde a futuras ameaças de doenças infecciosas.
A plataforma de vacinas DNA Origami oferece uma alternativa
Para resolver estas questões, uma equipa multidisciplinar do Instituto Wyss da Universidade de Harvard, do Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) e de instituições parceiras exploraram uma abordagem diferente. Eles usaram uma plataforma de nanotecnologia de origami de DNA chamada DoriVac, que funciona tanto como vacina quanto como adjuvante.
Os pesquisadores desenvolveram as vacinas DoriVac para atingir uma região peptídica (HR2) encontrada nas proteínas spike de vários vírus, incluindo SARS-CoV-2, HIV e Ebola. Em camundongos, a vacina SARS-CoV-2 HR2 desencadeou fortes respostas imunológicas, incluindo atividade dirigida por anticorpos (humoral) e por células T (celular).
A equipe também testou a vacina em um modelo humano pré-clínico usando a tecnologia microfluídica humana Organ Chip do Wyss Institute, que simula um linfonodo humano in vitro. Neste sistema, a vacina SARS-CoV-2 HR2 também gerou fortes respostas imunitárias específicas para o antigénio em células humanas.
Quando comparada diretamente com as vacinas de mRNA do SARS-CoV-2 administradas através de nanopartículas lipídicas, uma vacina DoriVac contendo a mesma variante da proteína spike produziu uma ativação imunológica igualmente forte em modelos humanos. No entanto, a vacina de origami de DNA apresentou vantagens em termos de estabilidade e foi mais fácil de armazenar e fabricar. Essas descobertas foram relatadas em Engenharia Biomédica da Natureza.
“Com a plataforma DoriVac, desenvolvemos um chassi extremamente flexível com uma série de vantagens críticas, incluindo um controle sem precedentes sobre a composição da vacina e a capacidade de programar o reconhecimento imunológico em células imunológicas direcionadas em nível molecular para obter melhores respostas”, disse o coautor correspondente e membro do corpo docente do Wyss Institute, William Shih, Ph.D., cujo grupo foi pioneiro no novo conceito de vacina. “Nosso estudo demonstra a versatilidade e o potencial do DoriVac ao observar de perto as alterações imunológicas necessárias para combater vírus infecciosos”. Shih também é professor na Harvard Medical School e na DFCI.
Como as vacinas de DNA Origami são construídas
Em 2024, a equipe de Shih no Wyss Institute e Dana-Farber apresentaram o DoriVac como uma plataforma de vacina baseada em nanotecnologia de DNA com amplo potencial de aplicação. Yang (Claire) Zeng, MD, Ph.D., que liderou o esforço com colaboradores, mostrou que DoriVac pode apresentar com precisão moléculas adjuvantes imunoestimulantes às células em nanoescala.
Estudos anteriores em ratos portadores de tumores demonstraram que estas vacinas produziram respostas imunitárias mais fortes do que as versões sem a estrutura de origami de ADN. As vacinas DoriVac são construídas a partir de minúsculas nanoestruturas quadradas de DNA que se automontam. Um lado exibe moléculas adjuvantes dispostas em distâncias nanométricas cuidadosamente controladas, enquanto o lado oposto apresenta antígenos selecionados, como peptídeos ou proteínas de tumores ou patógenos.
“Enquanto desenvolvíamos a plataforma para aplicações contra o câncer, a pandemia de COVID-19 ainda avançava com força total. Portanto, surgiu rapidamente a questão de saber se a atividade adjuvante superior da DoriVac também poderia ser aproveitada em ambientes de doenças infecciosas”, disse Zeng como primeiro e co-autor correspondente do novo estudo, e agora cofundador e CEO/CTO da DoriNano, liderando a tradução desta tecnologia em aplicações clínicas.
Para explorar essa ideia, Zeng e a coautora Olivia Young, Ph.D., ex-aluna de pós-graduação do grupo de Shih, colaboraram com a equipe de Donald Ingber no Wyss Institute. O grupo de Ingber se concentra na inovação antiviral usando abordagens multiômicas e baseadas em IA, juntamente com sistemas microfluídicos de órgãos humanos. Juntamente com o coautor Longlong Si, Ph.D., ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Ingber, os pesquisadores desenvolveram vacinas DoriVac contra SARS-CoV-2, HIV e Ebola. Essas vacinas apresentam peptídeos HR2, que atuam como antígenos conservados nas proteínas spike virais.
“Nossa análise das respostas imunológicas provocadas por essas primeiras vacinas DoriVac em camundongos levou a várias observações encorajadoras, incluindo uma ativação significativamente maior e mais ampla da imunidade humoral e celular em uma variedade de tipos de células imunológicas relevantes do que os antígenos e adjuvantes livres de origami poderiam produzir”, disse Zeng. “Descobrimos que o número de células B produtoras de anticorpos, células dendríticas apresentadoras de antígenos (DCs) ativadas, memória específica de antígeno e tipos de células T citotóxicas que são vitais para a proteção a longo prazo aumentaram, especialmente no caso do SARS-CoV-2 HR2”, explicou Zeng.
Dos estudos com ratos aos modelos humanos
Um desafio no desenvolvimento de vacinas é que as respostas imunitárias em ratos muitas vezes não refletem totalmente o que acontece nos seres humanos. Esta lacuna fez com que muitos tratamentos promissores falhassem durante os ensaios clínicos. Para prever melhor os resultados em humanos, a equipe testou as vacinas DoriVac usando um linfonodo humano em um chip (chip LN humano), que imita aspectos do sistema imunológico humano.
Este sistema, desenvolvido pelo co-autor Min Wen Ku e pelo co-autor correspondente Girija Goyal, Ph.D., Diretor de Bioinspired Therapeutics do Wyss Institute, mostrou que a vacina SARS-CoV-2-HR2 DoriVac ativou DCs humanas e aumentou significativamente sua produção de citocinas inflamatórias em comparação com componentes livres de origami. Também aumentou o número de células T CD4+ e CD8+ com múltiplas funções protetoras, apoiando ainda mais o potencial da plataforma para uso humano.
“As capacidades preditivas dos chips LN humanos nos deram um campo de testes ideal para as vacinas DoriVac e os perfis e atividades de células imunológicas específicas de antígenos induzidos muito provavelmente refletem aqueles que ocorreriam em receptores humanos das vacinas. Essa convergência de tecnologias nos permitiu aumentar drasticamente as chances de sucesso de uma nova classe de vacinas e criar um novo ambiente de testes para futuros desenvolvimentos de vacinas”, disse o coautor correspondente Ingber, MD, Ph.D. que também é Judah Folkman Professor de Biologia Vascular na Harvard Medical School e no Boston Children’s Hospital, e Hansjörg Wyss Professor de Engenharia Biologicamente Inspirada na Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.
Comparação cara a cara com vacinas de mRNA
Os pesquisadores também avaliaram uma vacina DoriVac que apresenta a proteína spike do SARS-CoV-2 completa. Liderada por Zeng e pelo coautor Qiancheng Xiong, a equipe comparou-a diretamente com as vacinas de nanopartículas lipídicas (LNP) de mRNA da Moderna e da Pfizer/BioNTech que codificam a mesma proteína spike.
Usando uma abordagem de reforço padrão em camundongos, ambos os tipos de vacina produziram respostas semelhantes de células T antivirais e células B produtoras de anticorpos.
“Isso ressaltou o potencial da DoriVac como uma plataforma de vacina autoadjuvante e habilitada para nanotecnologia de DNA. Mas as vacinas DoriVac têm uma série de outras vantagens: elas não têm os mesmos requisitos de cadeia de frio que as vacinas mRNA-LNP e, portanto, poderiam ser distribuídas de forma muito mais eficaz, especialmente em regiões com poucos recursos; e poderiam superar algumas das enormes complexidades de fabricação de vacinas formuladas com LNP, para citar duas principais”, disse Shih. Estudos recentes na DoriNano também demonstraram que a DoriVac apresenta um perfil de segurança promissor.
Outros autores do estudo são Sylvie Bernier, Hawa Dembele, Giorgia Isinelli, Tal Gilboa, Zoe Swank, Su Hyun Seok, Anjali Rajwar, Amanda Jiang, Yunhao Zhai, LaTonya Williams, Caleb Hellman, Chris Wintersinger, Amanda Graveline, Andyna Vernet, Melinda Sanchez, Sarai Bardales, Georgia Tomaras, Ju Hee Ryu e Ick Chan Kwon. O estudo foi financiado pelo programa Director’s Fund e Validation Project do Wyss Institute; Programa Claudia Adams Barr no DFCI; Institutos Nacionais de Saúde (concessão U54 CA244726-01); fundo global CRDF EUA-Japão (concessão R-202105-67765); Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (concede MSIT, RS-2024-00463774, RS-2023-00275456); Programa de Pesquisa Intramural do Instituto Coreano de Ciência e Tecnologia (KIST); e Fundação Bill e Melinda Gates (INV-002274).
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