Cientistas descobrem a mudança genética que faz o câncer de pâncreas resistir à quimioterapia

O estudo, publicado no Jornal de investigação clínicaexplica como essa chave opera em nível molecular. Os resultados sugerem que o emparelhamento de terapias direcionadas com quimioterapia padrão pode melhorar os resultados para pacientes cujos tumores já não respondem ao tratamento.

Por que o câncer de pâncreas é tão difícil de tratar

O câncer de pâncreas é um dos cânceres mais mortais em todo o mundo. Em Cingapura, é o nono tipo de câncer mais comum, mas a quarta principal causa de morte relacionada ao câncer. Como os sintomas muitas vezes aparecem tarde e os tratamentos atuais têm impacto limitado, a maioria dos pacientes depende da quimioterapia, que normalmente proporciona apenas benefícios modestos.

Na última década, os cientistas identificaram dois subtipos moleculares principais de câncer de pâncreas, clássico e basal. Os tumores do subtipo clássico tendem a ser mais organizados a nível celular e os pacientes com esta forma têm maior probabilidade de responder ao tratamento. Em contraste, os tumores do subtipo basal são mais desorganizados e agressivos, e muitas vezes resistentes à quimioterapia.

É importante ressaltar que as células cancerosas pancreáticas não estão fixadas em um subtipo. Eles podem alternar entre esses estados, passando de uma forma mais tratável para uma mais resistente. Essa flexibilidade é conhecida como plasticidade das células cancerígenas.

O papel do GATA6 no comportamento tumoral

A equipe de pesquisa se concentrou em um gene chamado GATA6, que ajuda a manter as células cancerígenas do pâncreas no estado clássico, mais estruturado e menos agressivo. Quando os níveis de GATA6 estão elevados, os tumores tendem a crescer de forma mais organizada e têm maior probabilidade de responder à quimioterapia. Quando os níveis de GATA6 caem, as células perdem essa estrutura, tornam-se mais agressivas e são mais difíceis de tratar.

O professor David Virshup, do Programa de Câncer e Biologia de Células-Tronco da Duke-NUS, principal autor do estudo, disse:

“Sabemos que as células cancerígenas do pâncreas podem alternar entre estes dois estados. O que não compreendemos foi o mecanismo que conduz essa mudança. Ao identificar a via que suprime o GATA6, temos agora uma imagem mais clara de como os tumores se tornam resistentes – e potencialmente como reverter esse processo.”

KRAS e ERK Pathway impulsionam o switch

Os pesquisadores rastrearam a mudança em uma cadeia de sinais dentro das células cancerígenas do pâncreas. Um gene chamado KRAS, que sofre mutação em quase todos os cânceres de pâncreas, envia sinais de crescimento constante que impulsionam o desenvolvimento do tumor. O KRAS passa esses sinais através de uma proteína parceira conhecida como ERK, que retransmite as instruções para o interior da célula.

Quando a via ERK se torna altamente ativa, ela protege outra proteína que interfere na produção do GATA6. À medida que os níveis de GATA6 diminuem, as células cancerígenas perdem a sua estrutura organizada, mudam para um estado basal mais agressivo e tornam-se muito menos responsivas à quimioterapia.

Utilizando rastreio genético, análise molecular em células cancerígenas e tratamentos medicamentosos, a equipa demonstrou que o bloqueio da via KRAS e ERK elimina esta supressão. Quando isso acontece, os níveis de GATA6 aumentam novamente. As células cancerosas então voltam ao estado mais organizado e recuperam a sensibilidade à quimioterapia.

A terapia combinada mostra efeitos mais fortes

O estudo também descobriu que níveis mais elevados de GATA6 por si só tornaram as células cancerosas pancreáticas mais responsivas ao tratamento. Quando os medicamentos que inibem a via KRAS e ERK foram combinados com a quimioterapia padrão, os efeitos anticancerígenos foram mais fortes do que com qualquer uma das abordagens isoladamente. No entanto, este benefício aumentado ocorreu apenas quando o GATA6 estava presente, destacando o seu papel central na determinação de quais pacientes poderiam se beneficiar mais da terapia combinada.

Estas descobertas ajudam a esclarecer porque é que os pacientes com níveis mais elevados de GATA6 respondem frequentemente melhor a certos regimes de quimioterapia. Eles também fornecem uma base científica para ensaios clínicos em andamento que testam novos tratamentos direcionados ao KRAS e vias relacionadas.

O professor Lok Sheemei, vice-reitor interino de pesquisa da Duke-NUS, disse:

“O cancro do pâncreas continua a ser um dos cancros mais difíceis de tratar. Estas descobertas fornecem uma explicação mecanicista para a razão pela qual os tumores respondem mal à quimioterapia e oferecem uma estratégia racional para combinar terapias específicas com medicamentos existentes”.

Implicações mais amplas para outros tipos de câncer causados ​​pelo KRAS

As implicações podem ir além do câncer de pâncreas. Muitos outros cancros alimentados por mutações KRAS mostram mudanças semelhantes no comportamento celular e na resposta ao tratamento. Compreender como as células cancerígenas transitam entre diferentes estados pode ajudar os investigadores a abordar a resistência à terapia em outros tipos de cancro.

O professor Patrick Tan, reitor e presidente do reitor em câncer e biologia de células-tronco na Duke-NUS, comentou:

“Este trabalho demonstra como a ciência básica pode descobrir insights práticos sobre a resistência ao tratamento. Compreender como as células cancerígenas mudam de estado nos dá uma maneira mais estratégica de projetar tratamentos combinados.”

A Duke-NUS Medical School é reconhecida internacionalmente por sua liderança em educação médica e pesquisa biomédica, combinando descobertas fundamentais com experiência translacional para melhorar os resultados de saúde em Cingapura e além.