Os cientistas descobriram um risco surpreendente ligado ao bloqueio de uma enzima celular que antes se acreditava proteger contra a doença do fígado gorduroso. Em vez de ajudar a longo prazo, desligar esta enzima pode aumentar as chances de danos crônicos no fígado e câncer à medida que as pessoas envelhecem.
Num estudo publicado em Avanços da Ciênciapesquisadores da Universidade de Adelaide descobriram que a perda da enzima Caspase-2 faz com que as células do fígado cresçam de forma anormal. Esse crescimento descontrolado leva à inflamação, cicatrizes e a uma probabilidade muito maior de desenvolver câncer de fígado.
Estes resultados desafiam o crescente interesse nos inibidores da Caspase-2 como tratamento para controlar ou prevenir a doença hepática gordurosa. As descobertas sugerem que direcionar esse caminho pode ter consequências indesejadas ao longo do tempo.
O papel da Caspase-2 na estabilidade das células hepáticas
De acordo com a pesquisadora principal, Dra. Loretta Dorstyn, do Center for Cancer Biology, a Caspase-2 é essencial para manter as células do fígado geneticamente estáveis. Ele também desempenha um papel separado na regulação dos níveis de gordura no fígado.
“As células do fígado normalmente têm cópias extras de material genético – conhecido como poliploidia – e embora esta característica possa ajudar o fígado a lidar com o estresse, nosso estudo mostra que sem a enzima Caspase-2, níveis anormalmente elevados de poliploidia no fígado podem ser prejudiciais”, disse o Dr.
Para investigar isso ainda mais, os cientistas usaram ratos geneticamente modificados. Em animais sem a enzima, ou portadores de uma versão não funcional, as células do fígado tornaram-se invulgarmente grandes e mostraram danos genéticos e celulares significativos.
Danos a longo prazo e formação de tumores
“Com o tempo, estes ratos desenvolveram inflamação crónica do fígado e características de doença hepática semelhante à hepatite, incluindo cicatrizes, danos oxidativos e um tipo de morte celular ligada à inflamação.
Camundongos mais velhos sem Caspase-2 funcional desenvolveram tumores hepáticos com muito mais frequência do que camundongos normais. Em alguns casos, as taxas de cancro foram até quatro vezes superiores, consistentes com carcinoma hepatocelular.
Dr. Dorstyn observou que os resultados derrubam a suposição de que a inibição da Caspase-2 é sempre benéfica.
“Embora a inibição desta enzima possa ser protetora em animais jovens ou ajudar a prevenir a doença hepática gordurosa a curto prazo, o nosso estudo mostra que a sua perda a longo prazo é claramente prejudicial.
“Nosso estudo demonstra que a Caspase-2 é essencial para remover células hepáticas danificadas e anormais à medida que envelhecemos. Sem ela, essas células se acumulam e podem se tornar cancerosas, ao mesmo tempo que criam um ambiente que predispõe o fígado ao câncer”.
Implicações para tratamentos de fígado gorduroso e desenvolvimento de medicamentos
O autor sênior, Professor Sharad Kumar, disse que os resultados trazem alertas importantes para terapias futuras.
“Tem havido um interesse significativo em direcionar a Caspase-2 para tratar doenças hepáticas metabólicas e reduzir o risco de câncer de fígado”, disse o professor Kumar.
“Os nossos dados mostram que esta abordagem pode ter graves consequências indesejadas mais tarde na vida, aumentando a suscetibilidade à inflamação crónica do fígado, fibrose e cancro”.
As doenças hepáticas continuam a aumentar globalmente, impulsionadas pelo envelhecimento da população, pela obesidade e pelas condições metabólicas. Só em 2022, o cancro do fígado causou quase 760.000 mortes em todo o mundode acordo com o Fundo Mundial de Pesquisa do Câncer, tornando-o o sexto tipo de câncer mais comum.
O estudo, intitulado “A deficiência de caspase-2 impulsiona a poliploidia hepática patogênica e aumenta o carcinoma hepatocelular associado à idade em camundongos”, foi publicado em Avanços da Ciência.
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