Cientistas descobrem um “interruptor mestre” oculto que impulsiona o crescimento do câncer de pele e a fuga imunológica
Uma molécula que ajuda a controlar a actividade genética foi agora associada ao crescimento do cancro da pele e à sua capacidade de evitar as defesas imunitárias do corpo, de acordo com uma nova investigação.
Cientistas da NYU Langone Health e do Perlmutter Cancer Center descobriram que uma proteína chave, conhecida como fator de transcrição HOXD13, desempenha um papel central no melanoma. Esta proteína é crítica para a formação de vasos sanguíneos que fornecem oxigênio e nutrientes aos tumores. Fatores de transcrição como HOXD13 regulam como as instruções genéticas do DNA são transformadas em proteínas que constroem e mantêm o corpo.
HOXD13 aumenta o suprimento de sangue tumoral
O estudo, publicado em Descoberta do Câncermostraram que o HOXD13 ativa diversas vias biológicas que aumentam o fluxo sanguíneo para os tumores, um processo denominado angiogênese. Essas vias incluem aquelas que envolvem fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), semaforina-3A (SEMA3A) e CD73. Quando os pesquisadores reduziram a atividade do HOXD13 em experimentos, os tumores ficaram menores.
Impacto na resposta do sistema imunológico
A equipe também descobriu que pacientes com melanoma com níveis elevados de HOXD13 tinham menos células T citotóxicas no sangue. Essas células imunológicas são responsáveis por identificar e destruir as células cancerígenas. Além disso, as células T foram menos capazes de entrar em tumores em pacientes com atividade elevada de HOXD13.
“Nosso estudo fornece novas evidências de que o fator de transcrição HOXD13 é um potente impulsionador do crescimento do melanoma e que suprime a atividade das células T necessária para combater a doença”, disse o investigador principal do estudo, Pietro Berico, PhD, pesquisador de pós-doutorado na NYU Grossman School of Medicine e seu Perlmutter Cancer Center.
Como os tumores criam uma barreira imunológica
Análises posteriores revelaram que o HOXD13 altera o ambiente em torno dos tumores de uma forma que enfraquece as respostas imunitárias. Aumenta os níveis de CD73, que por sua vez aumenta os níveis de adenosina. Esta substância atua como uma barreira protetora para os tumores, desacelerando as células T e impedindo-as de entrar no tecido canceroso. Quando o HOXD13 foi desligado, mais células T conseguiram infiltrar-se nos tumores.
“Estes dados apoiam o direcionamento combinado das vias da angiogênese e dos receptores de adenosina como uma nova e promissora abordagem de tratamento para o melanoma causado pelo HOXD13”, disse a pesquisadora sênior do estudo Eva Hernando-Monge, PhD, professora do Departamento de Patologia da NYU Grossman School of Medicine e membro do Perlmutter Cancer Center.
Potencial para novos tratamentos combinados
Hernando-Monge observou que os ensaios clínicos já estão testando medicamentos que bloqueiam os receptores VEGF ou receptores de adenosina no melanoma e em outros tipos de câncer. Alguns desses estudos estão combinando esses medicamentos com imunoterapia (medicamentos que aproveitam o sistema imunológico para atacar o câncer).
Se estes ensaios mostrarem resultados positivos, a equipa de investigação planeia explorar tratamentos que combinem VEGF e inibidores dos receptores de adenosina especificamente para pacientes com níveis elevados de HOXD13.
Os pesquisadores também pretendem examinar se essas mesmas vias poderiam ser direcionadas a outros tipos de câncer onde o HOXD13 está elevado, como certos glioblastomas, sarcomas e osteossarcomas.
Detalhes do estudo e colaboração global
Para chegar a essas conclusões, os cientistas analisaram amostras de tumores de mais de 200 pacientes com melanoma nos EUA, no Brasil e no México, identificando quais vias biológicas estavam mais ou menos ativas. HOXD13 emergiu como um fator chave. Experiências adicionais em ratos e linhas celulares de melanoma humano confirmaram que esta proteína impulsiona tanto o crescimento dos vasos sanguíneos como a evasão do sistema imunitário. O bloqueio das vias HOXD13, VEGF e adenosina demonstrou ainda mais sua importância para a sobrevivência do tumor.
Equipe de financiamento e pesquisa
O estudo foi financiado pelas bolsas P30CA016087, R01CA274100, P50CA225450 e U54CA263001 do National Institutes of Health, juntamente com financiamento da Melanoma Research Foundation, Melanoma Research Alliance, bolsa MR/S01473X/1 do Conselho de Pesquisa Médica do Reino Unido, bolsas do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPQ) do Brasil. 442091/2023-0 e 309661/2023-4, e o Prêmio de Desenvolvimento de Carreira Wellcome Trust 227228/Z/23/Z.
Além de Hernando-Monge e Berico, os colaboradores da NYU Langone incluíram Amanda Flores Yanke, Fatemeh Vand Rajabpour, Catherine Do, Ines Delclaux, Tara Muijlwijk, Robert Stagnitta, Theodore Sakellaropoulos, Michelle Krogsgaard, Ata Moshiri, Iman Osman, Jane Skok, Amanda Lund e Markus Schober.
Colaboradores de instituições externas incluíram Irving Wilmer e M. Estefania Vazquez-Cruz, juntamente com a investigadora principal Carla Daniela Robles-Espinoza da Universidade Nacional Autônoma do México em Juriquilla. Contribuidores adicionais foram Matheus Riberio e Annie Squiavinato, com a pesquisadora principal Patricia Possik do Instituto Nacional do Câncer do Brasil, no Rio de Janeiro.
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