Níveis elevados de colesterol na corrente sanguínea podem levar à hipercolesterolemia, uma condição que danifica as artérias e aumenta o risco de doenças cardíacas. Agora, investigadores da Universidade de Barcelona e da Universidade de Oregon desenvolveram uma nova abordagem promissora para controlar os níveis de colesterol, oferecendo uma nova forma potencial de combater a aterosclerose, que ocorre quando placas de gordura se acumulam nas paredes das artérias.
A equipe de pesquisa se concentrou na PCSK9, uma proteína que desempenha um papel central na regulação dos níveis de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), frequentemente chamado de colesterol “ruim”. Eles desenvolveram um método para bloquear a produção dessa proteína usando moléculas especializadas baseadas em DNA, conhecidas como grampos de polipurina (PPRH). Ao suprimir a PCSK9, o tratamento ajuda as células a absorver mais colesterol, reduzindo a quantidade que circula no sangue e limitando o acúmulo nas artérias. É importante ressaltar que esta abordagem pode evitar os efeitos colaterais comumente associados aos medicamentos com estatinas.
As descobertas foram publicadas na revista Farmacologia Bioquímica. O estudo foi liderado por Carles J. Ciudad e Verònica Noé, da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares da Universidade de Barcelona e do Instituto de Nanociência e Nanotecnologia (IN2UB), em colaboração com Nathalie Pamir, da Universidade de Oregon, em Portland (Estados Unidos). O financiamento veio do Ministério da Ciência, Inovação e Universidades espanhol (MICINN) e dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos Estados Unidos.
Como os grampos de polipurina bloqueiam uma proteína essencial do colesterol
PCSK9 (proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9) tornou-se um alvo importante nos últimos anos para terapias destinadas a reduzir o colesterol e reduzir o risco cardiovascular. A proteína funciona ligando-se aos receptores de LDL nas células, limitando a sua capacidade de remover o colesterol da corrente sanguínea. Quando os níveis de PCSK9 estão elevados, menos receptores estão disponíveis, fazendo com que o colesterol LDL se acumule no sangue.
Os grampos de polipurina (PPRHs) oferecem uma maneira de interromper esse processo no nível genético. Estas moléculas são cadeias curtas de DNA que podem se ligar com muita precisão a sequências específicas de DNA ou RNA e bloquear a atividade genética. Nesse caso, os PPRHs impedem a transcrição do gene PCSK9, o que leva a um aumento nos níveis do receptor LDLR e melhora a capacidade do organismo de retirar o colesterol da circulação. Como resultado, os níveis gerais de colesterol caem e o risco de formação de placas é reduzido.
O estudo descreve pela primeira vez como dois PPRHs específicos, chamados HpE9 e HpE12, reduzem o RNA e a proteína PCSK9, ao mesmo tempo que aumentam os níveis do receptor LDL.
“Especificamente, um dos braços de cada cadeia das polipurinas HpE9 e HpE12 se liga especificamente às sequências de polipirimidina dos éxons 9 e 12 da PCSK9, respectivamente, por meio de ligações Watson-Crick”, observa o professor Carles J. Ciudad, do Departamento de Bioquímica e Fisiologia. Essa interação bloqueia a transcrição genética e interfere na atividade da RNA polimerase ou de fatores de transcrição.
Fortes resultados em células e modelos animais
Os pesquisadores testaram a terapia em células hepáticas cultivadas em laboratório e em camundongos transgênicos portadores do gene PCSK9 humano. Os resultados foram significativos.
“Os resultados mostram que tanto o HpE9 quanto o HpE12 são altamente eficazes nas células HepG2. O HpE12 diminui os níveis de RNA de PCSK9 em 74% e os níveis de proteína em 87%. No caso de camundongos transgênicos, uma única injeção de HpE12 reduz os níveis plasmáticos de PCSK9 em 50% e os níveis de colesterol em 47% no terceiro dia”, diz a professora Verònica Noé.
Uma alternativa potencial às estatinas
Desde que a PCSK9 se tornou um alvo importante para terapias para redução do colesterol, várias abordagens foram desenvolvidas para bloquear os seus efeitos. Isso inclui tecnologias de silenciamento de genes, como siRNAs, oligonucleotídeos antisense e métodos baseados em CRISPR. Tratamentos existentes como Inclisiran, uma terapia com siRNA, e anticorpos monoclonais como evolocumabe e alirocumabe já estão em uso.
Contudo, os PPRHs podem oferecer vantagens únicas. “Os PPRHs, especialmente os HpE12, são oligonucleotídeos terapêuticos com muitas vantagens, incluindo baixo custo de síntese, estabilidade e falta de imunogenicidade. Além disso, uma abordagem baseada em PPRH contra PCSK9 não levaria a efeitos colaterais, como as miopatias associadas à terapia com estatinas”, concluem os especialistas.
Se for confirmada em estudos adicionais, esta nova estratégia poderá proporcionar uma forma mais segura e direcionada de reduzir o colesterol e reduzir o risco de doenças cardíacas.
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