Uma equipa internacional de cientistas encontrou evidências de que o autismo pode incluir pelo menos dois subtipos biológicos distintos, cada um definido por um padrão diferente de comunicação através do cérebro. Um subtipo é marcado por níveis invulgarmente elevados de conectividade entre regiões do cérebro, enquanto o outro apresenta conectividade reduzida. A descoberta pode ajudar a preparar o caminho para abordagens mais personalizadas para o diagnóstico, cuidado e tratamento do autismo.
O estudo foi liderado por pesquisadores do Istituto Italiano di Tecnologia (IIT-Instituto Italiano de Tecnologia) em Rovereto, Itália, e do Child Mind Institute em Nova York, com contribuições adicionais da Universidade de Trento. Suas descobertas foram publicadas em Neurociência da Natureza.
A conectividade cerebral revela subtipos ocultos de autismo
A pesquisa foi coordenada por Alessandro Gozzi, PhD, diretor do Centro de Neurociências e Sistemas Cognitivos (CNCS) do IIT, e Adriana Di Martino, MD, diretora fundadora do Centro de Autismo do Child Mind Institute.
De acordo com os pesquisadores, este é o primeiro esforço em grande escala para conectar sistematicamente padrões observados em imagens do cérebro humano (via fMRI) com suas causas biológicas subjacentes, usando modelos de camundongos. Ao vincular padrões específicos de conectividade cerebral a processos moleculares distintos, o trabalho fornece uma base para futuras estratégias de medicina de precisão no autismo.
Para conduzir o estudo, a equipe examinou a conectividade funcional do cérebro em 20 modelos diferentes de camundongos e analisou tomografias cerebrais de 940 crianças e jovens adultos com autismo. Esses resultados foram comparados com exames de mais de 1.000 indivíduos neurotípicos.
A análise revelou dois subtipos consistentes de autismo. Um deles mostrou comunicação reduzida entre regiões cerebrais, conhecida como hipoconectividade, e foi associado a vias sinápticas. O segundo mostrou maior comunicação entre regiões do cérebro, conhecida como hiperconectividade, e estava ligada a sistemas biológicos relacionados ao sistema imunológico. Juntos, esses dois grupos representaram cerca de 25% dos indivíduos com autismo incluídos no estudo.
“Durante décadas, observámos uma tremenda variabilidade na forma como o autismo se manifesta, mas não tínhamos provas diretas de que estas diferenças refletissem uma biologia subjacente distinta”, disse o Dr. Alessandro Gozzi, do Instituto Italiano de Tecnologia. “Nossa abordagem nos permitiu isolar fatores genéticos e imunológicos específicos e, em seguida, traduzir essas assinaturas em exames cerebrais humanos, mostrando que diferentes padrões de conectividade codificam diferentes caminhos mecanicistas subjacentes ao autismo”.
Modelos de mouse fornecem pistas biológicas
Os pesquisadores combinaram dados de imagens cerebrais com análises genéticas e bioquímicas em ratos. Isso permitiu que conectassem padrões específicos de conectividade cerebral com mudanças que ocorriam no nível celular.
Seu trabalho mostrou como mecanismos moleculares envolvendo sinapses e o sistema imunológico podem produzir padrões de conectividade distintos que podem ser detectados por ressonância magnética funcional. Essas descobertas permitiram à equipe estabelecer assinaturas de referência biológica em ratos e depois procurar padrões correspondentes em exames cerebrais humanos.
“Os modelos de camundongos nos deram uma ‘Pedra de Roseta’ biológica”, disse a Dra. Adriana Di Martino, do Child Mind Institute. “Poderíamos ver quais caminhos biológicos conduzem quais assinaturas de conectividade e então procurar esses mesmos padrões em humanos”.
Imagens do cérebro humano confirmam as descobertas
Os dados de imagens humanas vieram do Autism Brain Imaging Data Exchange (ABIDE), uma grande iniciativa internacional de neuroimagem co-fundada pelo Dr. Di Martino que combina conjuntos de dados de centros de pesquisa em todo o mundo, bem como do Child Mind Institute.
Quando os pesquisadores analisaram os dados humanos, encontraram os mesmos padrões de hiperconectividade e hipoconectividade identificados nos modelos de camundongos.
Análises adicionais de expressão genética reforçaram as descobertas. As regiões cerebrais associadas à hipoconectividade mostraram enriquecimento de genes sinápticos, enquanto as regiões hiperconectadas foram enriquecidas para genes relacionados ao sistema imunológico. Estes resultados corresponderam estreitamente aos mecanismos biológicos observados nos estudos com ratos.
É importante ressaltar que os mesmos subtipos apareceram consistentemente em vários conjuntos de dados independentes, demonstrando que os resultados foram reprodutíveis.
“Encontrar os mesmos subtipos reproduzíveis em dezenas de locais de pesquisa independentes foi uma validação crítica”, acrescentou o Dr. Gozzi.
Rumo a cuidados mais personalizados para o autismo
Os dois subtipos também apresentaram diferenças na organização geral do cérebro e mostraram diferenças modestas nas avaliações padrão do autismo. Os indivíduos do grupo de hiperconectividade tenderam a pontuar um pouco mais alto nas medidas de gravidade do autismo.
“Os marcadores biológicos baseados no cérebro revelam distinções que as avaliações comportamentais atuais não captam totalmente”, observou o Dr. Di Martino.
Os investigadores alertam que estes dois padrões de conectividade provavelmente representam apenas parte da diversidade biológica do autismo. Eles acreditam que subtipos adicionais podem surgir à medida que conjuntos de dados maiores se tornam disponíveis e os métodos analíticos continuam a melhorar.
O estudo foi apoiado através de uma colaboração internacional coordenada pelo Instituto Italiano de Tecnologia e pelo Instituto Child Mind. O financiamento foi fornecido pela Simons Foundation Autism Research Initiative, pelo European Research Council através dos projetos #DISCONN e #BRAINAMICS, pela Brain and Behavior Foundation, pela Fondazione Telethon e pelo Instituto Nacional de Saúde Mental dos EUA.
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