Novo medicamento protege o fígado após cirurgia intestinal e aumenta a absorção de nutrientes
Quando seções do intestino delgado adoecem ou morrem, os cirurgiões geralmente precisam remover o tecido danificado. Este procedimento, conhecido como ressecção radical do intestino delgado, pode salvar vidas. No entanto, ele apresenta uma grande desvantagem. Muitos pacientes desenvolvem posteriormente problemas hepáticos graves, incluindo danos a longo prazo ou mesmo insuficiência hepática que podem exigir um transplante. Atualmente não existem medicamentos para prevenir ou tratar essa complicação, que afeta até 15% dos pacientes após a cirurgia.
Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, desenvolveram um novo composto e o testaram em ratos. Suas descobertas sugerem que a droga pode proteger o fígado e, ao mesmo tempo, melhorar a capacidade do corpo de absorver nutrientes após a cirurgia. É importante ressaltar que o composto atua apenas no trato gastrointestinal, o que pode ajudar a evitar efeitos colaterais indesejados em outras partes do corpo.
O estudo foi publicado em 6 de março em Gastroenterologia.
“Nosso objetivo é desenvolver um medicamento terapêutico capaz de preservar a função hepática e mitigar a necessidade de transplantes de fígado em pessoas que foram submetidas a cirurgia de intestino delgado”, disse Gwendalyn Randolph, PhD, autora sênior do estudo e Emil R. Unanue Distinguished Professor of Immunology no WashU Medicine Department of Pathology & Immunology. “Este estudo oferece um caminho promissor para o desenvolvimento de tal tratamento.”
Síndrome do Intestino Curto e Riscos a Longo Prazo
Os pacientes submetidos à ressecção do intestino delgado incluem bebês prematuros com enterocolite necrosante, uma doença intestinal grave que requer a remoção do tecido danificado. Após a cirurgia, muitos desenvolvem a síndrome do intestino curto, uma condição na qual o intestino encurtado luta para absorver os nutrientes de forma eficaz.
As crianças com esta condição dependem frequentemente de alimentação intravenosa a longo prazo através de uma bomba. Embora necessária, esta abordagem pode sobrecarregar ainda mais o fígado. Como resultado, estes pacientes enfrentam um alto risco de doença hepática e podem eventualmente necessitar de um transplante.
Bactérias intestinais, colesterol “bom” e proteção do fígado
O falecido Brad Warner, MD, cirurgião pediátrico e pesquisador da WashU Medicine, concentrou grande parte de seu trabalho na melhoria dos resultados para crianças com síndrome do intestino curto. Num estudo de 2021 realizado com Randolph, os investigadores descobriram que substâncias produzidas por bactérias intestinais podem viajar para o fígado após a cirurgia e causar danos.
Eles também descobriram que a lipoproteína de alta densidade, ou HDL, muitas vezes chamada de colesterol “bom”, pode ajudar a proteger o fígado, bloqueando essas substâncias nocivas.
Visando o intestino sem efeitos colaterais em todo o corpo
Com base nestas descobertas, a equipa de investigação recorreu a uma classe de medicamentos conhecidos como agonistas do receptor X do fígado, que aumentam a produção de HDL no fígado e nos intestinos. Versões anteriores dessas drogas afetavam todo o corpo e causavam efeitos colaterais graves.
Para resolver esse problema, os cientistas testaram uma versão “restrita ao intestino”, projetada para atuar apenas nos intestinos. O composto, originalmente identificado por uma empresa farmacêutica, mas nunca lançado no mercado, foi sintetizado para este estudo por Bahaa Elgendy, PhD, professor associado de anestesiologia na WashU Medicine e coautor com experiência em química medicinal.
Quando administrado por via oral a ratos, o composto, denominado WUSTL0717, permaneceu nos intestinos em vez de se espalhar por todo o corpo.
Melhor absorção de nutrientes e redução da perda de peso
Os pesquisadores avaliaram se o WUSTL0717 poderia neutralizar a grave perda de peso que geralmente ocorre após a ressecção do intestino delgado. Os ratos tratados com a droga três semanas após a cirurgia mostraram melhor absorção de nutrientes e ganharam mais peso em comparação com os ratos não tratados.
Cicatrizes hepáticas reduzidas e função hepática mais saudável
A equipe também descobriu que o composto protegia o fígado da fibrose, um acúmulo de tecido cicatricial que interfere no funcionamento normal. Os ratos tratados tinham níveis mais baixos de colagénio, um componente importante do tecido cicatricial, do que os ratos não tratados ou aqueles que foram submetidos a um procedimento simulado em que o intestino foi cortado e reconectado sem remover o tecido.
Análises adicionais mostraram atividade reduzida em genes ligados à fibrose, incluindo aqueles envolvidos na produção de colágeno, nos fígados de camundongos tratados.
“Nosso objetivo futuro é criar a próxima geração de terapias específicas para tecidos que preservem os benefícios terapêuticos e, ao mesmo tempo, reduzam os efeitos sistêmicos indesejados”, disse Elgendy. “Essa estratégia baseada na precisão nos permite revisitar alvos biológicos importantes que antes eram considerados muito desafiadores para serem desenvolvidos com segurança”.
Próximos passos em direção a um tratamento potencial
Os pesquisadores registraram uma patente no Office of Technology Management (OTM) da WashU para o uso do WUSTL0717 no tratamento da síndrome do intestino curto. Estudos futuros testarão se o composto permanece eficaz quando os pacientes também recebem nutrição intravenosa, o que pode causar estresse adicional no fígado.
“A ausência de terapias para pacientes com síndrome do intestino curto tem implicações profundas para sua saúde a longo prazo”, disse Colin A. Martin, MD, professor de cirurgia dotado de Brad e Barbara Warner na WashU Medicine e coautor do estudo. “Essas descobertas pré-clínicas representam um salto crucial em nosso objetivo de desenvolver um tratamento que proteja a função hepática e melhore a absorção de nutrientes, melhorando a qualidade de vida dos pacientes afetados pela síndrome do intestino curto”.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, números de concessão R01DK119147, R01AI168044, U01AI63064, T32AI007163, T32AR007279, DK077653, R01NS134932, S10OD030332, P30 DK020579, P30 DK052574, P30 AR074992, P30 CA91842, P30 CA091842, UL1 TR002345, UL1 TR002345 e P30 DK020579; o Children’s Discovery Institute, números de bolsas CDI-CORE-2015-505 e CDI-CORE-2019-813; a Foundation for Barnes-Jewish Hospital, números de concessão 3770 e 4642. Este conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente as opiniões oficiais do NIH.
Conflito de interesses: Os autores Kim A, Warner B, Elgendy B e Randolph G fazem parte de uma reivindicação de propriedade intelectual para o uso de agonistas intestinais de LXR para tratar SBS, Pedido de Patente dos EUA No. 18/997, 728 intitulado “Compositions for the Treatment of Intestinal Failure and Use Thereof”.
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