Uma mutação genética pode prender o cérebro na realidade errada em pacientes com esquizofrenia

Pesquisadores do MIT identificaram uma mutação genética que pode desempenhar um papel fundamental neste problema. Em experiências com ratos, descobriram que a mutação perturba um circuito cerebral responsável pela atualização das crenças quando novas informações são recebidas.

A mutação ocorre em um gene chamado grin2a, que já havia sido sinalizado em grandes estudos genéticos de esquizofrenia. As novas descobertas sugerem que direcionar esse circuito cerebral pode ajudar a melhorar os sintomas cognitivos associados ao distúrbio.

“Se este circuito não funcionar bem, não será possível integrar informações rapidamente”, diz Guoping Feng, professor James W. e Patricia T. Poitras em Ciências do Cérebro e Cognitivas no MIT, membro do Broad Institute de Harvard e do MIT, e diretor associado do Instituto McGovern de Pesquisa do Cérebro do MIT. “Estamos bastante confiantes de que este circuito é um dos mecanismos que contribui para o comprometimento cognitivo, que é uma parte importante da patologia da esquizofrenia”.

Feng e Michael Halassa, professor associado de psiquiatria e neurociência na Universidade Tufts, são os autores seniores do estudo, que aparece em Neurociência da Natureza. Tingting Zhou, pesquisador do Instituto McGovern, e Yi-Yun Ho, ex-pós-doutorado do MIT, são os autores principais.

Pistas genéticas e risco de esquizofrenia

A esquizofrenia tem um forte componente genético. Na população em geral, cerca de 1% das pessoas desenvolvem a doença. Esse risco aumenta para 10% se um dos pais ou irmão for afetado e aumenta para 50% para gêmeos idênticos.

Cientistas do Centro Stanley de Pesquisa Psiquiátrica do Broad Institute identificaram mais de 100 variantes genéticas associadas à esquizofrenia por meio de estudos de associação em todo o genoma. No entanto, muitas destas variantes estão localizadas em regiões não codificantes do DNA, tornando os seus efeitos difíceis de interpretar.

Para resolver isso, os pesquisadores usaram o sequenciamento completo do exoma, um método que se concentra nas regiões codificadoras de proteínas do genoma. Essa abordagem permitiu identificar mutações diretamente nos genes.

Ao analisar cerca de 25 mil sequências de pessoas com esquizofrenia e 100 mil de indivíduos de controlo, a equipa identificou 10 genes onde as mutações aumentam significativamente o risco de desenvolver a doença.

Como uma mutação genética altera a função cerebral

No novo estudo, os pesquisadores criaram camundongos portadores de uma mutação em um desses genes, o grin2a. Este gene produz parte do receptor NMDA, que é ativado pelo neurotransmissor glutamato e é comumente encontrado nos neurônios.

Zhou então examinou se esses ratos apresentavam comportamentos semelhantes aos observados na esquizofrenia. Embora sintomas como alucinações e delírios (perda de contacto com a realidade) não possam ser modelados diretamente em ratos, os cientistas podem estudar questões relacionadas, como a dificuldade em interpretar novas informações sensoriais.

Durante anos, os pesquisadores propuseram que a psicose pode resultar de uma capacidade reduzida de atualizar crenças quando novas informações se tornam disponíveis.

“Nosso cérebro pode formar uma crença anterior da realidade, e quando a entrada sensorial chega ao cérebro, um cérebro neurotípico pode usar essa nova entrada para atualizar a crença anterior. Isso nos permite gerar uma nova crença que está próxima do que é a realidade”, diz Zhou. “O que acontece nos pacientes com esquizofrenia é que eles pesam demais na crença anterior. Eles não usam tantos dados atuais para atualizar o que acreditavam antes, então a nova crença está desligada da realidade.”

Experimento revela tomada de decisão mais lenta

Para testar essa ideia, Zhou desenvolveu uma tarefa em que os ratos tinham que escolher entre duas alavancas para receber uma recompensa. Uma alavanca tinha baixa recompensa – os ratos precisavam de seis pressões para obter uma gota de leite. O outro oferecia uma recompensa maior, entregando três drops por clique.

No início, todos os ratos preferiram a opção de alta recompensa. Com o tempo, porém, o esforço necessário para essa opção aumentou gradualmente, enquanto a alavanca da baixa recompensa permaneceu inalterada.

Camundongos saudáveis ​​ajustaram seu comportamento conforme as condições mudavam. Quando o esforço necessário para a opção de alta recompensa tornou-se comparável ao da opção de baixa recompensa, eles eventualmente mudaram e permaneceram com a escolha mais fácil.

Os ratos com a mutação grin2a se comportaram de maneira diferente. Eles continuaram alternando entre as opções por mais tempo e demoraram a se comprometer com a escolha mais eficiente.

“Descobrimos que os animais neurotípicos tomam decisões adaptativas neste ambiente em mudança”, diz Zhou. “Eles podem mudar do lado de alta recompensa para o lado de baixa recompensa em torno do ponto de valor igual, enquanto para os animais com a mutação, a mudança acontece muito mais tarde. A sua tomada de decisão adaptativa é muito mais lenta em comparação com os animais do tipo selvagem.”

Circuito cerebral chave identificado

Usando imagens de ultrassom funcional e registros elétricos, os pesquisadores identificaram o tálamo mediodorsal como a região do cérebro mais afetada pela mutação. Esta região se conecta ao córtex pré-frontal, formando um circuito tálamo-cortical que apoia a tomada de decisões e o controle executivo.

Os neurônios do tálamo mediodorsal pareciam rastrear mudanças no valor de diferentes escolhas. Os pesquisadores também observaram padrões distintos de atividade neural dependendo se os ratos estavam explorando opções ou se comprometendo com uma decisão.

Revertendo os sintomas ativando o circuito

A equipe também demonstrou que poderia reverter os efeitos comportamentais da mutação. Usando a optogenética, eles projetaram neurônios no tálamo mediodorsal para responder à luz. Quando esses neurônios foram ativados, os camundongos começaram a se comportar mais como aqueles sem a mutação.

Embora apenas uma pequena fração dos pacientes com esquizofrenia apresentem mutações no gene grin2a, os pesquisadores sugerem que a disfunção neste circuito pode representar um mecanismo compartilhado subjacente às deficiências cognitivas em alguns pacientes.

Visar esta via poderia abrir novas possibilidades de tratamento. A equipe está agora trabalhando para identificar componentes específicos dentro do circuito que poderiam ser alvo de drogas.

Financiamento e direções futuras

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde Mental, pelo Centro Poitras para Pesquisa de Distúrbios Psiquiátricos do MIT, pelo Yang Tan Collective do MIT, pelo Centro K. Lisa Yang e Hock E. Tan de Terapêutica Molecular do MIT, pelo Stelling Family Research Fund do MIT, pelo Stanley Center for Psychiatric Research e pela Brain and Behavior Research Foundation.