Pesquisadores da Universidade de Utah identificaram uma enzima chamada PapB que pode remodelar peptídeos terapêuticos, uma classe de medicamentos semelhantes a proteínas, ligando suas extremidades em anéis apertados. Este processo, conhecido como macrociclização, cria estruturas compactas que podem melhorar o desempenho destes medicamentos no corpo.
A descoberta pode ser especialmente útil para melhorar medicamentos GLP-1, como a semaglutida, o ingrediente ativo do Ozempic e do Wegovy, que são amplamente utilizados para tratar diabetes e obesidade. Ao converter esses medicamentos em formas anulares, os cientistas poderão torná-los mais duráveis e eficazes.
Por que os peptídeos cíclicos são importantes para o desempenho dos medicamentos
Os peptídeos em forma de anel oferecem diversas vantagens sobre seus equivalentes de cadeia aberta. De acordo com o coautor Karsten Eastman, pesquisador associado do Departamento de Química da universidade e CEO e cofundador da Sethera Therapeutics, essas estruturas são mais estáveis, permanecem ativas por mais tempo e podem interagir melhor com seus alvos biológicos.
“Os próprios peptídeos podem ser extremamente difíceis de trabalhar porque têm muitos cabos químicos reativos. Mas é isso que os torna tão excelentes em biologia. Você pode obter o tipo de reação que deseja no corpo, mas é difícil modificá-los de maneiras hiperespecíficas, “disse Eastman, que concluiu seu doutorado. em 2023 no laboratório do professor de química de Utah, Vahe Bandarian. “O que mostramos no estudo é um método enzimático – usando uma pequena máquina molecular para modificar ou hipermodificar peptídeos de maneira extremamente controlada – permitindo o que acreditamos ser a terapêutica peptídica da próxima geração”.
Eastman e Bandarian co-fundaram a Sethera no ano passado para levar as suas descobertas para aplicações no mundo real, apoiadas por financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde. Seu trabalho foi recentemente reconhecido pelo Gabinete de Licenciamento de Tecnologia da universidade, que os nomeou Fundadores do Ano de 2025 para desenvolver a plataforma de descoberta do peptídeo polimacrocíclico (pMCP).
Uma alternativa mais simples aos métodos químicos tradicionais
Fechar cadeias peptídicas em anéis tem tradicionalmente exigido técnicas químicas complexas e caras, especialmente quando tentadas no final do desenvolvimento de medicamentos. PapB oferece uma abordagem mais limpa e eficiente. A enzima forma uma ligação precisa que liga as extremidades de um peptídeo sem a necessidade de sequências “líderes” extras, que normalmente são necessárias para que as enzimas reconheçam seus alvos.
No estudo, publicado em ACS Bio & Med Chem Aua equipe usou PapB, uma enzima “SAM radical” (S-adenosil-L-metionina), para conectar as extremidades dos peptídeos semelhantes ao GLP-1. A ligação forma uma ligação enxofre-carbono chamada tioéter. Experimentos de laboratório confirmaram que a PapB criou com sucesso essas estruturas em anel, mesmo quando os peptídeos incluíam blocos de construção não padronizados comumente usados em medicamentos modernos contra incretinas.
Enzima flexível funciona com moléculas complexas de drogas
“Ficamos surpresos com o quão flexível a enzima se revelou”, disse Jake Pedigo, principal autor do artigo e estudante de graduação no laboratório Bandarian. “Ele não precisava da sequência líder usual e ainda funcionava mesmo quando trocamos aminoácidos incomuns. Essa combinação de precisão e adaptabilidade torna o PapB uma ferramenta prática para a engenharia de peptídeos.”
Estudos anteriores do mesmo laboratório introduziram esta estratégia de formação de anéis, mas as pesquisas mais recentes fornecem provas claras do seu potencial prático. A equipe testou PapB em três peptídeos diferentes do tipo GLP-1 e, em cada caso, a enzima converteu as moléculas lineares em versões em forma de anel. Estes resultados indicam que o PapB poderia funcionar como uma ferramenta flexível e plug-and-play para modificar peptídeos, mesmo em estágios finais do desenvolvimento de medicamentos.
Prolongando a vida útil do medicamento evitando o colapso
“O novo estudo une uma quantidade significativa de investigação de uma nova forma, permitindo que uma terapêutica já existente no mercado tenha um tipo específico de modificação que ninguém foi capaz de alcançar, especialmente utilizando um método enzimático”, disse Eastman. Os pesquisadores também descobriram que essa abordagem poderia melhorar a estabilidade dos peptídeos, aumentando potencialmente o funcionamento desses medicamentos.
Um grande desafio para os medicamentos à base de peptídeos é que o corpo os decompõe rapidamente. As proteases, enzimas que reciclam proteínas, podem cortar rapidamente os peptídeos em aminoácidos individuais, encurtando sua eficácia.
“Você tem esses peptídeos que poderiam ter uma ótima resposta biológica, mas se essa resposta biológica durar apenas alguns minutos, então, de repente, você não terá uma boa terapêutica”, disse Eastman. “Ao usar este método enzimático para amarrar as pontas, estamos essencialmente escondendo o peptídeo de algumas das proteases mais comuns no corpo – que são as que decompõem os peptídeos. Isso permitiria uma meia-vida mais longa.”
Amplo potencial para medicamentos GLP-1 de próxima geração
As abordagens químicas tradicionais nem sempre são compatíveis com medicamentos peptídicos delicados, e muitas enzimas anteriormente consideradas úteis necessitavam de sequências adicionais para funcionar. Ao mostrar que o PapB funciona sem estes requisitos, os investigadores demonstraram o seu potencial para ser aplicado numa ampla variedade de medicamentos peptídicos.
Esta flexibilidade poderá abrir a porta a novas terapias que sejam mais estáveis, mais direcionadas e mais fáceis de fabricar.
“A estrutura do GLP-1 das grandes empresas farmacêuticas já é excelente”, disse Eastman. “O que estamos adicionando é uma etapa enzimática limpa e de estágio final que pode fazer com que essas moléculas trabalhem ainda mais. Ao instalar um anel pequeno e bem definido, podemos ajustar quanto tempo a droga dura, quão estável ela é e até mesmo como ela sinaliza – tudo isso enquanto permanecemos compatíveis com as estruturas complexas já em uso.”
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