Os genes supressores de tumor são frequentemente vistos como o sistema de defesa integrado do corpo contra o câncer. Eles produzem proteínas que ajudam a manter e reparar o DNA, reduzindo as chances de acumulação de mutações prejudiciais. Quando estes genes param de funcionar adequadamente ou estão presentes em níveis baixos, o risco de cancro pode aumentar.
Mas novas pesquisas sugerem que ter uma proteína de reparo de DNA em excesso também pode ser um problema.
Pesquisadores da Penn State College of Medicine descobriram que a atividade excessiva do gene EXO1 pode danificar o DNA em vez de protegê-lo. Em vez de reparar o material genético, o excesso de EXO1 pode quebrar o ADN e desestabilizar o genoma, uma característica fundamental do cancro.
As descobertas, publicadas em Comunicações da Naturezamostram que EXO1 é superexpresso em 20% a 30% dos cânceres de mama e ovário, bem como em melanoma, câncer testicular, cervical e hepatobiliar, que ocorrem no fígado, vesícula biliar e ducto biliar.
A equipa também descobriu que as células cancerígenas com níveis invulgarmente elevados de EXO1 comportam-se de forma muito semelhante às células portadoras de mutações BRCA, que são bem conhecidas por aumentar o risco de cancros hereditários da mama e dos ovários. É importante ressaltar que esses comportamentos semelhantes ao BRCA ocorreram mesmo quando nenhuma mutação BRCA estava presente.
EXO1 pode ajudar a identificar pacientes para terapias direcionadas
Os investigadores descobriram que os tumores com EXO1 elevado responderam aos tratamentos de uma forma que se assemelhava muito aos cancros com mutação BRCA.
“O EXO1 não prevê o risco de cancro, mas poderia servir potencialmente como um biomarcador para ajudar a prever quais os pacientes que têm maior probabilidade de responder a determinados tratamentos de quimioterapia, levando a terapias mais personalizadas”, disse George-Lucian Moldovan, professor de medicina molecular e de precisão e autor sénior do estudo. “Os mesmos medicamentos reservados para o tratamento de tumores mutantes no BRCA e que têm menos efeitos colaterais poderiam ser potencialmente usados para tratar tumores com superexpressão de EXO1, que não possuem mutações no BRCA. Isso ampliaria a aplicabilidade desses medicamentos”.
Para investigar o papel do EXO1, os pesquisadores analisaram dados tumorais do The Cancer Genome Atlas, um programa de genômica do câncer do Instituto Nacional do Câncer. Eles encontraram evidências de superprodução de EXO1 em vários tipos de câncer, incluindo tumores de mama, pele, fígado e colo do útero, consistentes com pesquisas anteriores. Níveis elevados de EXO1 foram especialmente associados ao câncer de mama do tipo basal, uma forma agressiva da doença.
Como o excesso de EXO1 danifica o DNA
A equipe então realizou experimentos de laboratório usando células cancerígenas humanas disponíveis comercialmente.
Os pesquisadores aumentaram artificialmente a produção de EXO1 nas células para determinar como o excesso de proteína afetava o DNA. Eles também criaram uma versão deficiente do EXO1 que produzia proteínas, mas não possuía atividade bioquímica normal. Isto permitiu-lhes confirmar que qualquer dano observado no DNA foi causado pela atividade da proteína e não simplesmente pela sua presença.
Em condições normais, o EXO1 funciona como uma tesoura molecular, ajudando a cortar e reparar o DNA danificado. No entanto, quando há excesso de EXO1, essas tesouras começam a cortar estruturas de DNA que deveriam permanecer intactas.
Os investigadores descobriram que o excesso de EXO1 desestabiliza o ADN recém-formado através de dois mecanismos principais, expandindo as lacunas de ADN de cadeia simples e degradando os garfos de replicação invertida. Ambos os processos corroem o DNA e resultam na perda localizada de material genético, explicou Moldovan.
“Independentemente da via, a superexpressão do EXO1 leva à geração e ao acúmulo de lesões tóxicas no DNA, como quebras de fita dupla, o que, em última análise, acreditamos ser o que torna o tumor mais sensível à quimioterapia e aumenta a morte celular”, disse Alexandra Nusawardhana, principal autora do estudo e que obteve seu doutorado em ciências biomédicas este ano pela Penn State College of Medicine.
Por que EXO1 imita mutações BRCA
Os genes BRCA normalmente produzem proteínas que ajudam a proteger estruturas vulneráveis de DNA durante a replicação. Quando os genes BRCA sofrem mutação, as células perdem parte desta função protetora, o que pode contribuir para o desenvolvimento do cancro.
No estudo actual, contudo, os investigadores descobriram que a actividade excessiva do EXO1 foi capaz de sobrecarregar esses mecanismos de protecção mesmo quando os genes BRCA funcionavam normalmente e não apresentavam mutações.
A equipe também descobriu que EXO1 funciona junto com outra proteína chamada MRE11 para ampliar lacunas no DNA e gerar quebras perigosas no DNA.
“Mecanisticamente, esta superexpressão faz exatamente o que a perda da via BRCA faz nas células tumorais mutantes do BRCA”, disse Moldovan.
Ele observou que a superexpressão de EXO1 difere das mutações BRCA de uma forma importante. Não é herdado e os investigadores ainda não sabem se causa cancro diretamente.
Impacto potencial no tratamento do câncer
Como os tumores com sobre-expressão de EXO1 se comportavam de forma muito semelhante aos tumores mutantes BRCA, os investigadores investigaram se também responderiam de forma semelhante ao tratamento.
Eles testaram o olaparibe, um medicamento comumente usado contra cânceres com mutação BRCA que tem como alvo as vias de reparo do DNA celular. Os tumores com EXO1 elevado foram altamente sensíveis ao tratamento e responderam de maneira semelhante aos cânceres com mutação BRCA.
Os resultados sugerem que os pacientes cujos tumores superexpressam EXO1 poderiam potencialmente se beneficiar das mesmas terapias direcionadas ao reparo, mesmo que não sejam portadores de mutações BRCA.
Os pesquisadores também descobriram que os tumores com superexpressão de EXO1 responderam à cisplatina, um medicamento quimioterápico amplamente utilizado. Suas descobertas levantam a possibilidade de que doses mais baixas de cisplatina possam alcançar uma redução comparável do tumor, ao mesmo tempo que reduzem os efeitos colaterais.
Como a superexpressão do EXO1 aparece em uma gama mais ampla de tumores do que as mutações do BRCA, Moldovan disse que poderia se tornar um biomarcador valioso para orientar as decisões de tratamento.
“Não deveríamos tratar os cancros com base no tecido de onde provêm, mas com base no panorama das mutações genéticas presentes nos tumores”, disse Moldovan. “Isso resultaria em um tratamento de alta eficiência. Esse é o futuro do tratamento do câncer”.
A equipe de pesquisa planeja continuar estudando o EXO1 com o objetivo de longo prazo de lançar ensaios clínicos envolvendo pacientes cujos tumores superexpressam o gene.
Claudia Nicolae, professora assistente de medicina molecular e de precisão na Penn State College of Medicine, também contribuiu para o estudo.
O trabalho foi apoiado por financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde e Four Diamonds.
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