Novo medicamento para obesidade “cavalo de Tróia” potencializa a perda de peso nos primeiros testes
Pesquisadores liderados pelo especialista em metabolismo Prof Timo D. Müller da Helmholtz Munique desenvolveram uma nova estratégia para tratar a obesidade e o diabetes tipo 2. A abordagem deles usa uma molécula híbrida especialmente projetada que aproveita a conhecida via de sinalização GLP-1/GIP como uma espécie de ponto de entrada nas células. Uma vez dentro, fornece um composto metabólico adicional diretamente onde é necessário.
Em testes de laboratório, os ratos tratados com este composto comeram menos alimentos, perderam mais peso e mostraram melhor controlo da glicemia do que aqueles que receberam tratamentos de comparação padrão. As descobertas foram publicadas como um estudo pré-clínico na revista Natureza.
Limites das terapias atuais baseadas em GLP-1
As terapias modernas com incretinas, que imitam os sinais naturais de saciedade e de açúcar no sangue (GLP-1/GIP), melhoraram significativamente as opções de tratamento para obesidade e diabetes tipo 2. Ainda assim, os investigadores estão à procura de formas de melhorar ainda mais estas terapias. Um dos objetivos é adicionar medicamentos que melhorem a resposta das células à insulina, ajudando a glicose a se mover com mais eficiência da corrente sanguínea para os tecidos.
O desafio é que muitos destes medicamentos adicionais afectam todo o corpo, em vez de células-alvo específicas, aumentando a probabilidade de efeitos secundários. “Nossa questão norteadora foi: como podemos aumentar a atividade das incretinas sem criar uma segunda fonte sistemicamente ativa de efeitos colaterais?” diz o líder do estudo, Timo D. Müller, diretor do Instituto de Diabetes e Obesidade (IDO) em Helmholtz Munique, professor da Universidade Ludwig Maximilian de Munique (LMU) e pesquisador do Centro Alemão de Pesquisa em Diabetes (DZD).
Design “Etiqueta de endereço com carga”
Para resolver esse problema, a equipe projetou o que descreve como uma “etiqueta de endereço com carga”. Eles combinaram quimicamente um composto conhecido à base de incretina com um segundo medicamento chamado lanifibranor, um agonista pan-PPAR.
A porção de incretina se liga aos receptores GLP-1 ou GIP na superfície das células, permitindo a entrada da molécula híbrida. Uma vez dentro, o segundo componente ativa os PPARs, que atuam como “interruptores” no núcleo da célula que controlam os genes envolvidos no metabolismo da gordura e do açúcar. Este projeto destina-se a concentrar o efeito metabólico adicionado nas células que expressam GLP-1R/GIPR em vez de distribuí-lo por todo o corpo.
Um “cavalo de Tróia” oferece uma dose baixa
Funcionalmente, a molécula tem como alvo cinco vias ao mesmo tempo. Ele ativa dois receptores na superfície celular (GLP-1R e GIPR) e também aciona três “interruptores” PPAR dentro da célula. Müller compara o conceito a um “cavalo de Tróia”: o componente incretina abre a porta e a droga adicional atua somente após entrar na célula.
“Uma grande vantagem é a quantidade”, diz Müller. “Como o segundo componente não é administrado separadamente e sistemicamente, mas ‘viaja junto’ com a parte da incretina, ele pode ser usado em uma dose muito menor”. Esta entrega direcionada pode melhorar a eficácia e, ao mesmo tempo, limitar os efeitos colaterais associados à exposição generalizada ao medicamento.
Forte perda de peso e efeitos de açúcar no sangue em ratos
Em camundongos com obesidade induzida por dieta, a droga híbrida produziu benefícios claros. “Os animais comeram menos e perderam mais peso do que sob um co-agonista GLP-1/GIP sem carga”, diz a Dra. Daniela Liskiewicz, líder do grupo no IDO e coautora juntamente com o Dr. “Nas comparações diretas mostradas, o efeito foi em parte ainda mais forte do que com um medicamento contendo apenas GLP-1”.
Estes resultados sugerem que a abordagem faz mais do que simplesmente adicionar outro mecanismo. Em vez disso, parece aumentar o efeito global da terapia com incretinas, pelo menos em modelos animais.
Melhor metabolismo e sinais de segurança
O tratamento fez mais do que reduzir o peso corporal. Os ratos também mostraram níveis melhorados de glicose no sangue e sinais de melhor função da insulina. Em termos simples, a insulina foi mais eficaz na movimentação da glicose da corrente sanguínea para os tecidos, e o fígado liberou menos glicose na circulação.
Os pesquisadores também observaram que os efeitos colaterais gastrointestinais comuns eram semelhantes aos observados com as atuais drogas incretinas. É importante ressaltar que eles não detectaram sinais de retenção de líquidos ou anemia, que são preocupações conhecidas com o componente adicionado do medicamento.
Descobertas iniciais com potencial além da perda de peso
Os dados também sugeriram possíveis benefícios para a saúde do coração e do fígado. No entanto, os investigadores sublinham que estas descobertas provêm de um estudo pré-clínico. Permanece incerto se os mesmos resultados ocorrerão em humanos, especialmente porque o receptor GIP difere entre ratos e pessoas.
“Vemos um princípio com fortes efeitos no modelo animal – agora a tarefa é otimizar a abordagem para os seres humanos e levá-la para a clínica”, diz Müller. Ele observa que o avanço deste trabalho exigirá a colaboração com parceiros da indústria.
Sobre o Pesquisador
Timo D. Müller é Diretor do Instituto de Diabetes e Obesidade (IDO) em Helmholtz Munique, professor da Universidade Ludwig Maximilian de Munique (LMU) e pesquisador do Centro Alemão de Pesquisa em Diabetes (DZD).
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