Arquitetura oculta dentro de gotículas celulares abre novos alvos para câncer e ELA
As células organizam muitas de suas atividades mais importantes usando estruturas conhecidas como condensados biomoleculares. Ao contrário dos compartimentos tradicionais da célula, estes aglomerados semelhantes a gotículas não são envolvidos por membranas. Eles ajudam a controlar como as instruções genéticas do DNA são convertidas em proteínas, auxiliam na eliminação de resíduos celulares que de outra forma poderiam se tornar tóxicos e podem até desempenhar um papel na supressão do crescimento tumoral. Como os condensados se comportam como líquidos que podem se fundir, fluir e trocar componentes rapidamente, os cientistas por muito tempo acreditaram que eram gotículas simples e não estruturadas.
Pesquisa publicada em Biologia Estrutural e Molecular da Natureza em 2 de fevereiro de 2026, desafia essa visão de longa data. Uma equipe da Scripps Research descobriu que alguns condensados não são bolhas aleatórias. Em vez disso, eles são construídos a partir de redes complexas de filamentos proteicos finos e semelhantes a fios. Essas estruturas internas fornecem aos droplets uma arquitetura definida que é crucial para o modo como funcionam. A descoberta aponta para novas estratégias para o tratamento de doenças como câncer e distúrbios neurodegenerativos.
“Desde que percebemos que as perturbações na formação de condensados estão no centro de muitas doenças, tem sido um desafio abordá-las terapeuticamente porque pareciam não ter estrutura – não havia características específicas às quais um medicamento se pudesse agarrar”, diz Keren Lasker, professor associado da Scripps Research e autor sénior do estudo. “Este trabalho muda isso. Agora podemos ver que alguns condensados têm uma arquitetura interna e que, o que é mais importante, essa estrutura é necessária para o funcionamento, abrindo a porta para atingir esses conjuntos sem membrana da mesma forma que visamos proteínas individuais.”
Ampliando a proteína PopZ
Para explorar como os condensados podem agir como compartimentos sem membranas, o laboratório de Lasker examinou uma proteína bacteriana chamada PopZ. Em certas bactérias em forma de bastonete, o PopZ se reúne nos pólos celulares (as extremidades arredondadas da célula), formando condensados que organizam outras proteínas necessárias para a divisão celular.
Trabalhando em estreita colaboração com o professor Ashok Deniz da Scripps Research e o professor assistente Raphael Park, que co-liderou o estudo, a equipe usou tomografia crioeletrônica (cryo-ET). Este método de imagem funciona como uma tomografia computadorizada em escala molecular, permitindo aos pesquisadores ver estruturas celulares com detalhes notáveis. As imagens revelaram que as proteínas PopZ se agrupam em filamentos através de um processo passo a passo cuidadosamente ordenado. Esses filamentos formam então uma estrutura que determina as características físicas do condensado.
Mudanças no formato da proteína dentro dos condensados
Os pesquisadores foram além para examinar como as moléculas PopZ individuais se comportam. Usando a transferência de energia de ressonância Förster de molécula única (FRET), uma técnica que detecta pequenas mudanças na distância dentro das proteínas medindo a transferência de energia entre etiquetas fluorescentes, eles descobriram que o PopZ muda de forma dependendo de sua localização. A proteína adota uma conformação fora do condensado e outra diferente dentro dele.
“Perceber que a conformação da proteína depende da localização nos dá múltiplas maneiras de projetar a função celular”, diz Daniel Scholl, primeiro autor e ex-pesquisador de pós-doutorado nos laboratórios Lasker e Deniz.
Por que a estrutura do filamento é essencial
Para testar se os filamentos eram meramente detalhes estruturais ou realmente necessários à vida, a equipe projetou uma versão mutante do PopZ que não conseguia mais formar filamentos. Os condensados alterados tornaram-se muito mais fluidos e tiveram menor tensão superficial. Quando essas alterações foram introduzidas nas bactérias vivas, as células pararam de crescer e não conseguiram separar adequadamente o seu DNA. Isto mostrou que as propriedades físicas do condensado, e não apenas os seus ingredientes químicos, são vitais para o funcionamento celular normal.
Implicações para o câncer e doenças neurodegenerativas
Embora os experimentos tenham se concentrado em bactérias, as descobertas têm uma relevância mais ampla. Nas células humanas, os condensados à base de filamentos realizam duas tarefas principais: eliminar proteínas danificadas ou tóxicas e controlar o crescimento celular. Se os condensados de limpeza se quebrarem, podem acumular-se proteínas prejudiciais, o que é uma característica definidora de doenças neurodegenerativas como a ELA. Se os condensados reguladores do crescimento falharem, os mecanismos de proteção que previnem os tumores podem entrar em colapso, contribuindo para cancros, incluindo próstata, mama e endométrio.
“Ao demonstrar que a arquitetura do condensado é ao mesmo tempo definível e funcionalmente crítica, o trabalho levanta a possibilidade de projetar terapias que atuem diretamente na estrutura do condensado e corrijam a desorganização subjacente que permite que a doença se instale”, diz Lasker.
Além de Lasker, Scholl, Deniz e Park, os autores do estudo, “A ultraestrutura filamentosa do condensado PopZ é necessária para sua função celular”, incluem Tumara Boyd, Andrew P. Latham, Alexandra Salazar, Asma Khan, Steven Boeynaems, Alex S. Holehouse, Gabriel C. Lander e Andrej Sali.
A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (NINDS DP2 NS142714, NIGMS F32 GM150243, NIGMS R01 GM083960, NINDS R01 NS095892, NIGMS RO1 GM14305, NIGMS R35 GM130375 e ORIPS10 OD032467), a National Science Foundation (2235200 e DBI 2213983), o Water and Life Interface Institute, a Gordon & Betty Moore Foundation (Moore Inventor Fellowship 579361) e o Cancer Prevention and Research Institute of Texas (RR220094).
Source link
