Na Universidade Médica da Carolina do Sul (MUSC), o pesquisador Leonardo Ferreira, Ph.D., está liderando um esforço ambicioso para mudar a forma como o diabetes tipo 1 (DT1) é tratado. Apoiado por 1 milhão de dólares da Breakthrough T1D, uma organização líder global em investigação e defesa, Ferreira e colaboradores de instituições parceiras estão a testar uma nova estratégia destinada a tratar e potencialmente curar a doença.
Sua abordagem reúne ciência de células-tronco, imunologia e pesquisa em transplantes. O objetivo central é simples, mas ousado: restaurar as células beta produtoras de insulina em pessoas com DM1 sem a necessidade de medicamentos imunossupressores.
“Estes prémios apoiam o trabalho mais promissor que pode avançar significativamente no caminho para a cura da diabetes tipo 1”, disse Ferreira. “Isso é o que a Breakthrough T1D acredita ser a próxima onda na terapia do diabetes tipo 1”.
Projetando o sistema imunológico para proteger as células de insulina
Ferreira é especialista em modificar o sistema imunológico por meio de receptores de antígenos quiméricos, ou CARs. Esses receptores projetados ajudam a guiar as células T reguladoras, conhecidas como Tregs, para alvos específicos no corpo. Tregs desempenham um papel essencial em manter as respostas imunológicas sob controle e na prevenção de danos excessivos, incluindo o ataque autoimune observado no DM1. Em termos simples, eles agem como guarda-costas, evitando que o sistema imunológico vá longe demais e prejudique os tecidos saudáveis.
Ele está trabalhando ao lado de dois colaboradores proeminentes. Holger Russ, Ph.D., professor associado de Farmacologia e Terapêutica na Universidade da Flórida, é líder em pesquisa com células-tronco para DM1. Muitos cientistas vêem este campo como o futuro do transplante porque as células estaminais podem fornecer um fornecimento virtualmente ilimitado de células das ilhotas para investigação e uso clínico. Michael Brehm, Ph.D., da Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts, completa a equipe. Ele é conhecido por desenvolver modelos de camundongos humanizados que ajudam os pesquisadores a estudar as respostas imunológicas e metabólicas humanas no DM1.
O que acontece no diabetes tipo 1
O diabetes tipo 1 (DT1) é uma condição autoimune na qual o sistema imunológico ataca erroneamente as células beta produtoras de insulina do pâncreas. Sem essas células, o corpo não consegue regular adequadamente os níveis de açúcar no sangue. Pessoas com DM1 devem monitorar de perto a glicose e contar com injeções de insulina para sobreviver. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças, cerca de 1,5 milhão de americanos vivem com a doença. Com o tempo, pode levar a complicações graves, incluindo danos nos nervos, cegueira, coma e até morte.
O novo prêmio Breakthrough T1D baseia-se em uma bolsa Discovery Pilot 2021 do South Carolina Clinical & Translational Research Institute (SCTR), que primeiro reuniu Ferreira e Russ. Esse apoio inicial lançou as bases para este projecto mais amplo, que poderia remodelar significativamente a forma como o T1D é tratado.
Uma estratégia de terapia celular em duas partes
No DM1, as células beta são destruídas porque o sistema imunológico não as reconhece mais como parte do corpo. Para pacientes com casos graves que são difíceis de controlar com insulina exógena, os médicos podem realizar transplantes de células de ilhotas, que incluem células beta.
No entanto, esta opção enfrenta dois grandes desafios. Primeiro, os transplantes de ilhotas dependem do tecido do doador e não há células beta suficientes disponíveis. Para resolver esta escassez, a equipe de pesquisa está produzindo em laboratório suas próprias células-tronco derivadas de células de ilhotas.
O segundo problema é a rejeição imunológica. As células beta transplantadas, como qualquer tecido estranho, podem ser atacadas pelo sistema imunológico. É aqui que a experiência em engenharia imunológica de Ferreira se torna essencial. Tregs ajudam naturalmente a acalmar as respostas imunológicas. Ferreira modifica essas células com um CAR que reconhece uma proteína de superfície específica colocada nas células beta. Isto funciona como um sinal de GPS, direcionando os Tregs precisamente para as células transplantadas.
Uma vez lá, os Tregs projetados funcionam como “guarda-costas” direcionados, protegendo as células beta do ataque imunológico. A interação funciona como uma fechadura e uma chave. Quando o receptor do Treg se ajusta à proteína da célula beta, ele sinaliza ao sistema imunológico para parar. Juntas, as células beta e Tregs formam uma parceria protetora que ajuda a preservar a produção de insulina após o transplante.
Evitando drogas imunossupressoras
Uma grande vantagem desta terapia celular combinada é que ela poderia eliminar a necessidade de medicamentos imunossupressores. Esses medicamentos são comumente necessários após transplantes, mas apresentam riscos significativos a longo prazo, especialmente para crianças.
Células beta produzidas em laboratório também podem resolver a escassez de longa data de tecido doador. Atualmente, um único transplante pode exigir células beta de três ou quatro doadores, enquanto a maioria dos transplantes de órgãos envolve uma correspondência individual. Em contraste, as células beta projetadas pela equipe podem ser fabricadas em laboratório, congeladas e armazenadas sem perder qualidade. Isto abre a porta para um fornecimento escalonável e confiável para tratamentos futuros.
O objetivo final é criar uma terapia completa e pronta para uso que combine Tregs projetados com células beta cultivadas em laboratório. Tal tratamento poderia ser amplamente distribuído e administrado através de transplantes.
“Estamos tentando desenvolver uma terapia que funcione para todas as pessoas com diabetes tipo 1 em todos os estágios, mesmo para pessoas que têm a doença há muitos anos e não têm mais células beta”, disse Ferreira.
Testando durabilidade e impacto a longo prazo
Mover esta terapia para uso clínico exigirá tempo e mais pesquisas. Várias questões permanecem, incluindo quanto tempo duram os efeitos protetores. Em estudos pré-clínicos utilizando ratos humanizados, os benefícios duraram até um mês, que é o período mais longo estudado até agora. O novo financiamento permitirá aos investigadores explorar formas de alargar esta protecção, melhorar os métodos de administração e determinar se doses múltiplas poderão produzir resultados mais duradouros.
Ao combinar biologia de células-tronco, edição genética e regulação imunológica, a equipe está desenvolvendo mais do que uma única terapia. Eles estão construindo uma estrutura para ensinar o corpo a se reparar. Se for bem-sucedido, este trabalho poderá eventualmente libertar os pacientes das injeções diárias de insulina e mudar o tratamento do diabetes tipo 1 do tratamento ao longo da vida para uma verdadeira cura.
As implicações vão além do diabetes. O sucesso poderá representar um grande avanço na medicina regenerativa e nas terapias imunológicas.
“Acho que isso pode mudar a forma como a medicina é feita”, disse Ferreira. “Em vez de tratar os sintomas, podemos realmente substituir as células que faltam. Ao fazer este trabalho, provavelmente compreenderemos melhor como o DM1 começa, como se desenvolve e como pode ser tratado”.
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