Um medicamento concebido para interromper a produção de gordura no fígado poderá tornar-se uma nova arma importante contra uma das doenças hepáticas de crescimento mais rápido no mundo.
Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego relataram que um tratamento experimental chamado ION224 produziu melhorias significativas em pessoas com esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH), uma forma agressiva de doença hepática gordurosa fortemente ligada à obesidade e ao diabetes tipo 2. A condição pode progredir silenciosamente durante anos antes de causar cirrose, insuficiência hepática ou câncer de fígado.
As descobertas foram publicadas em A Lanceta e chamou a atenção porque a droga ataca uma via biológica diretamente envolvida no acúmulo de gordura no fígado. Em vez de simplesmente ajudar os pacientes a perder peso ou controlar os sintomas, o ION224 tem como alvo o próprio processo da doença.
Como funciona a droga experimental
ION224 bloqueia uma enzima conhecida como DGAT2, que ajuda o fígado a produzir e armazenar gordura. Os cientistas acreditam que o excesso de gordura dentro das células do fígado provoca inflamação, danos nos tecidos e cicatrizes ao longo do tempo.
“Este estudo marca um avanço fundamental na luta contra o MASH”, disse Rohit Loomba, MD, investigador principal do estudo e chefe da Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia da Escola de Medicina da UC San Diego.
“Ao bloquear o DGAT2, interrompemos o processo da doença na sua causa raiz, impedindo o acúmulo de gordura e a inflamação diretamente no fígado”.
Os pesquisadores dizem que esta abordagem é especialmente importante porque muitos tratamentos atuais para a doença hepática gordurosa se concentram principalmente na perda de peso. O ION224 pareceu melhorar a saúde do fígado mesmo quando os pacientes não perderam peso significativo, sugerindo que ele pode eventualmente funcionar junto com medicamentos populares para perda de peso GLP-1 e outras terapias.
Resultados de ensaios clínicos mostram melhorias encorajadoras
O ensaio clínico de Fase IIb envolveu 160 adultos nos Estados Unidos com MASH e fibrose hepática leve a moderada. Os participantes receberam injeções mensais de ION224 em diferentes doses ou placebo durante um período de 51 semanas.
Os pacientes que receberam a dose mais elevada apresentaram alguns dos resultados mais fortes. Cerca de 60% experimentaram melhorias significativas na saúde do fígado em comparação com aqueles que receberam tratamento com placebo. Os pesquisadores também relataram que o medicamento foi geralmente bem tolerado, sem efeitos colaterais graves associados ao medicamento.
O estudo é considerado notável porque é o primeiro a mostrar que o bloqueio do DGAT2 com uma terapia antisense pode melhorar a inflamação e a fibrose hepática em pessoas com MASH. Os pesquisadores disseram que o tratamento também evitou alguns efeitos colaterais observados com outros medicamentos direcionados à produção de gordura no fígado, incluindo aumentos perigosos nos triglicerídeos.
Uma crescente ameaça à saúde global
MASH, anteriormente chamada de esteatohepatite não alcoólica (NASH), faz parte de uma condição mais ampla conhecida como doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD). A doença está se tornando cada vez mais comum à medida que as taxas de obesidade e diabetes continuam a aumentar em todo o mundo.
De acordo com estimativas citadas pelos investigadores, um em cada quatro adultos a nível mundial pode ter alguma forma de doença hepática gordurosa, enquanto mais de 100 milhões de pessoas nos Estados Unidos são afetadas. Muitas pessoas nunca percebem que têm a doença porque os sintomas muitas vezes não aparecem até que já tenham surgido danos hepáticos graves.
Em casos graves, as cicatrizes hepáticas podem progredir para cirrose e insuficiência hepática, deixando o transplante como uma das únicas opções de tratamento restantes.
Por que os cientistas estão entusiasmados com o DGAT2
O interesse no DGAT2 cresceu porque a enzima desempenha um papel importante na lipogênese de novo, o processo que o corpo utiliza para criar gordura no fígado. Os cientistas veem cada vez mais esta via como um fator-chave de inflamação e fibrose no MASH.
“Este é o primeiro medicamento desse tipo a mostrar impacto biológico real no MASH”, disse Loomba.
“Se estas descobertas forem confirmadas nos ensaios de Fase III, poderemos finalmente ser capazes de oferecer aos pacientes uma terapia direcionada que interrompe e potencialmente reverte os danos hepáticos antes que estes progridam para fases potencialmente fatais”.
Os pesquisadores também observaram que futuras estratégias de tratamento podem envolver terapias combinadas, combinando medicamentos direcionados ao fígado, como o ION224, com medicamentos que melhoram a perda de peso, a resistência à insulina ou a saúde metabólica.
O que acontece a seguir
O próximo passo serão ensaios clínicos maiores de Fase III, concebidos para confirmar a segurança e eficácia do medicamento numa população mais ampla de pacientes, antes que os reguladores considerem a aprovação.
Os autores do estudo incluíram Erin Morgan, Keyvan Yousefi, Dan Li, Richard Geary e Sanjay Bhanot da Ionis Pharmaceuticals, juntamente com Naim Alkhouri da Arizona Liver Health.
O financiamento para a pesquisa veio da Ionis Pharmaceuticals (ION224-CS2).
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