Cientistas da Universidade de Cambridge criaram minúsculos sistemas de cérebro e medula espinhal desenvolvidos em laboratório que imitam como os sinais de movimento viajam através do sistema nervoso humano. Usando este modelo, a equipe descobriu que danos nos nervos, antes considerados permanentes, podem na verdade ser reversíveis sob certas condições.
À medida que o corpo humano se desenvolve de um embrião a um feto e, eventualmente, a uma criança, os neurônios formam redes de comunicação complexas entre o cérebro e a medula espinhal. Esses sinais viajam através dos axônios, as longas fibras nervosas que permitem que os neurônios enviem mensagens e controlem o movimento muscular.
Com o tempo, porém, o sistema nervoso central perde em grande parte a capacidade de regenerar axônios danificados. Como resultado, as lesões no cérebro ou na medula espinhal muitas vezes tornam-se permanentes, levando a deficiências graves, como paralisia ou perda de movimento. Esta perda de capacidade regenerativa também está ligada a doenças neurológicas, incluindo doenças dos neurônios motores e esclerose múltipla.
Modelos de mini cérebro humano e medula espinhal
Em 2021, o Dr. András Lakatos e seus colegas da Universidade de Cambridge desenvolveram modelos de cérebro humano em miniatura usando células-tronco retiradas de pacientes. Esses “organóides cerebrais” do tamanho de uma ervilha lembravam partes do córtex cerebral e permitiram aos pesquisadores estudar alterações moleculares ligadas às doenças dos neurônios motores e explorar maneiras de preveni-las.
Agora, em um novo estudo publicado em Relatórios de célulasos pesquisadores expandiram esse trabalho construindo uma versão em miniatura do cérebro humano conectado e do sistema da medula espinhal.
Como o cérebro e a medula espinhal são estruturas do corpo separadas, mas conectadas, a equipe manteve os organoides fisicamente separados no laboratório. Eles então observaram axônios do tecido cerebral crescendo através da lacuna e conectando-se com o tecido da medula espinhal. O circuito neural resultante foi funcional o suficiente para desencadear contrações em pequenos aglomerados de células musculares.
O crescimento do nervo diminui durante o desenvolvimento
Os cientistas mantiveram esses sistemas em miniatura no laboratório por mais de um ano. Eles descobriram que até cerca do 150º dia de desenvolvimento, correspondendo aproximadamente ao estágio intermediário da gravidez, os axônios danificados ainda poderiam crescer novamente. Depois desse ponto, os neurônios mostraram um grande declínio na sua capacidade de regeneração.
George Gibbons, do Departamento de Neurociências Clínicas da Universidade de Cambridge e primeiro autor do estudo, disse: “Os neurônios retirados de organoides menos maduros regeneraram fibras longas após a lesão, mas os de organoides mais maduros mostraram uma queda acentuada em sua capacidade de regenerar. Em outras palavras, a regeneração deficiente é incorporada aos neurônios humanos à medida que amadurecem no sistema nervoso central.”
A equipe analisou a atividade genética em neurônios que conectam o cérebro e a medula espinhal. O seu trabalho revelou uma rede de genes que actua como um interruptor biológico, limitando o crescimento dos axónios à medida que os neurónios amadurecem e formam sinapses.
Notavelmente, quando os investigadores bloquearam os principais reguladores desta rede, os neurónios recuperaram a capacidade de desenvolver axónios novamente.
Crescimento nervoso estimulado por drogas existentes
Os investigadores também pesquisaram uma base de dados de compostos de medicamentos para identificar medicamentos que afectam esta rede genética recentemente identificada. Um candidato promissor era o linestrenol, um medicamento hormonal atualmente aprovado para certos distúrbios menstruais e uso de anticoncepcionais.
Quando a droga foi testada em neurônios danificados, melhorou significativamente o crescimento dos axônios.
Os cientistas observaram que o tecido cicatricial e a inflamação também podem interferir no reparo do nervo após uma lesão. No entanto, a compreensão dos mecanismos biológicos específicos dos neurônios que limitam a regeneração permanece extremamente importante. Evidências anteriores mostraram que neurônios mais jovens podem crescer em ambientes que normalmente bloqueiam o reparo em locais de lesões.
András Lakatos, autor sênior, que liderou o estudo no Departamento de Neurociências Clínicas, disse:”Quando o cérebro e a medula espinhal são danificados, as fibras nervosas que transportam sinais de movimento do cérebro para a medula espinhal raramente voltam a crescer. É por isso que a paralisia geralmente é permanente. Mas não sabíamos exatamente quando a capacidade de regeneração dos axônios se torna limitada. Nosso modelo fornece uma boa indicação de que esse bloqueio acontece durante o desenvolvimento e ainda pode ser revertido após esse ponto.
“O linestrenol em si pode não ser a resposta para a reparação da medula espinal, mas mostra-nos que, em princípio, deveria ser possível atingir directamente os neurónios humanos e regenerar os seus axónios. Embora ainda precisemos de mostrar que esta estratégia também ajudará a restabelecer ligações apropriadas entre o cérebro e as células da medula espinal, isto dá-nos esperança de que um dia poderemos ser capazes de tratar condições anteriormente consideradas intratáveis.”
Por que os organoides humanos são importantes
A tecnologia organoide está se tornando cada vez mais valiosa para o estudo da biologia e das doenças humanas. Embora modelos animais, como camundongos e ratos, continuem úteis na pesquisa, diferenças biológicas importantes limitam a precisão com que refletem a função do sistema nervoso humano.
Organoides derivados de células-tronco humanas podem reproduzir mais de perto a biologia humana, ajudando a preencher a lacuna entre os experimentos em animais e os resultados reais dos pacientes.
Lakatos acrescentou: “Muito do que sabemos sobre a regeneração nervosa vem de roedores, cujos neurônios se comportam de maneira diferente dos neurônios humanos. Nossos sofisticados modelos organoides ajudam a preencher a lacuna de conhecimento entre os modelos animais e o que vemos nos pacientes.
Pesquisadores da Universidade de Cambridge já estão usando organoides para uma ampla gama de estudos médicos, incluindo esforços para reparar fígados danificados, investigar a doença de Crohn em crianças e estudar os primeiros estágios da gravidez.
A pesquisa foi financiada pelo Conselho de Pesquisa Médica e Inovação do Reino Unido e pela Spinal Research.
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