Engarrafamentos de proteínas podem explicar envelhecimento, perda de memória e Alzheimer

O estudo, publicado em Ciênciafocado em como o envelhecimento perturba a “proteostase” ou homeostase das proteínas. Este sistema ajuda as células a construir, manter e descartar proteínas corretamente. Quando a proteostase falha, as proteínas danificadas podem acumular-se em aglomerados prejudiciais que interferem no funcionamento normal do cérebro.

Os pesquisadores dizem que as descobertas fornecem uma das explicações mais claras sobre por que os cérebros envelhecidos se tornam cada vez mais vulneráveis ​​a doenças e ao declínio mental.

“Sabemos que muitos processos se tornam mais disfuncionais com o envelhecimento, mas realmente não entendemos os princípios moleculares fundamentais que explicam por que envelhecemos”, disse a autora do estudo, Judith Frydman, presidente da Cátedra Donald Kennedy na Escola de Humanidades e Ciências de Stanford. “Nosso novo estudo começa a fornecer uma explicação mecanicista para um fenômeno amplamente observado durante o envelhecimento, que é o aumento da agregação e disfunção nos processos que produzem proteínas”.

Um peixinho com grandes pistas sobre o envelhecimento

Para investigar o que acontece no envelhecimento dos cérebros, os pesquisadores recorreram ao killifish turquesa, Nothobranchius furzeri. Nativos de piscinas temporárias de água doce na savana africana, estes peixes de cores vivas têm uma esperança de vida extremamente curta e desenvolvem rapidamente muitos problemas relacionados com a idade, tornando-os ideais para investigação sobre envelhecimento.

Como os ratos e outros mamíferos envelhecem muito mais lentamente, o estudo das causas biológicas do envelhecimento pode levar anos. O Killifish permite que os cientistas observem esses mesmos processos em um cronograma muito mais rápido.

A equipe comparou peixes jovens, adultos e velhos, examinando muitos aspectos da produção de proteínas dentro das células cerebrais. Eles mediram os níveis de aminoácidos, RNA de transferência, RNA mensageiro (mRNA), proteínas e outros componentes envolvidos na produção de proteínas celulares.

Como a produção de proteínas começa a quebrar

A proteostase depende de um equilíbrio cuidadoso entre a criação de proteínas e a remoção das danificadas. Também ajuda a evitar que as proteínas se dobrem incorretamente e se unam em agregados tóxicos. Esses aglomerados de proteínas estão fortemente associados a doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer.

O laboratório de Frydman passou anos estudando como as células mantêm a proteostase em organismos mais simples, como leveduras e lombrigas. As novas descobertas mostram que mecanismos de envelhecimento semelhantes também ocorrem em vertebrados mais complexos, como os killifish e os humanos.

“Com o envelhecimento, surgem problemas misteriosos em muitos níveis – a nível mecanicista, celular e orgânico – mas um ponto em comum é que todos esses processos são mediados por proteínas”, disse Frydman. “Este estudo confirma que durante o envelhecimento, a maquinaria central que produz as proteínas começa a ter problemas de qualidade”.

Os pesquisadores atribuíram o problema a uma fase específica da síntese protéica conhecida como alongamento da tradução. Durante esse processo, os ribossomos movem-se ao longo das cadeias de mRNA e montam proteínas adicionando aminoácidos, um de cada vez.

Nos cérebros de peixes mais velhos, os ribossomos frequentemente paravam ou colidiam uns com os outros. Esses “engarrafamentos” moleculares reduziram a produção de proteínas saudáveis ​​e aumentaram a agregação de proteínas.

“Nossos resultados mostram que mudanças na velocidade do movimento do ribossomo ao longo do mRNA podem ter um impacto profundo na homeostase das proteínas – e destacam a natureza essencial da velocidade de alongamento da tradução ‘regulada’ de diferentes mRNAs no contexto do envelhecimento”, disse Jae Ho Lee, co-autor principal do artigo que trabalhou nisso como pós-doutorado no laboratório Frydman. Ele agora é professor assistente na Stony Brook University.

Resolvendo outro mistério do envelhecimento

A descoberta também pode ajudar a explicar outra marca intrigante do envelhecimento chamada “desacoplamento proteína-transcrição”. Em organismos envelhecidos, as alterações nos níveis de mRNA muitas vezes param de corresponder às alterações nos níveis de proteína, embora o mRNA carregue as instruções necessárias para construir proteínas.

A equipe de Stanford descobriu que interrupções na síntese de proteínas relacionadas ao envelhecimento, particularmente envolvendo ribossomos, podem explicar por que essa desconexão ocorre.

Muitas das proteínas afetadas por essas falhas estão envolvidas na manutenção da estabilidade do genoma e da integridade celular. À medida que esses sistemas enfraquecem, podem ocorrer disfunções mais amplas relacionadas com o envelhecimento.

“Mostrar que o processo de produção de proteínas perde fidelidade com o envelhecimento fornece uma espécie de razão subjacente para explicar por que todos estes outros processos começam a funcionar mal com a idade”, disse Frydman. “E, claro, a chave para resolver um problema é entender por que tudo deu errado. Caso contrário, você estará apenas tateando no escuro.”

Potenciais novos alvos para Alzheimer e declínio cognitivo

Os investigadores planeiam agora investigar se a disfunção dos ribossomas contribui diretamente para doenças neurodegenerativas humanas e se as terapias destinadas a melhorar a produção de proteínas podem ajudar a proteger o cérebro envelhecido.

Eles estão especialmente interessados ​​em explorar se aumentar a eficiência da tradução ou melhorar o controle de qualidade do ribossomo poderia restaurar o equilíbrio proteico mais saudável nas células cerebrais e potencialmente retardar o declínio cognitivo.

“Este trabalho fornece novos insights sobre a biogênese, função e homeostase das proteínas em geral, bem como um novo alvo potencial para intervenção em doenças associadas ao envelhecimento”, disse Lee.

A equipe também está estudando como esses processos moleculares influenciam a longevidade e o envelhecimento cognitivo em múltiplas espécies.

Frydman, professor de biologia na Escola de Humanidades e Ciências e de genética na Faculdade de Medicina, também é membro do Stanford Bio-X, do Stanford Cancer Institute e do Wu Tsai Neurosciences Institute, e membro do corpo docente da Sarafan ChEM-H. Frydman também é codiretor do Centro Paul F. Glenn para Pesquisa de Biologia do Envelhecimento em Stanford. Trabalhos adicionais sobre os mecanismos do envelhecimento neuronal humano e sua ligação com a doença de Alzheimer no laboratório Frydman são financiados pela Knight Initiative for Brain Resilience.