Cientistas de Stanford recuperam cartilagem perdida e revertem artrite em grande avanço

Os pesquisadores também encontraram resultados encorajadores em tecidos humanos. Amostras coletadas durante cirurgias de substituição do joelho começaram a produzir cartilagem nova e funcional quando expostas ao tratamento.

As descobertas levantam a possibilidade de que a cartilagem danificada causada pelo envelhecimento ou pela osteoartrite possa um dia ser reparada com uma injeção local ou um medicamento oral. Se for bem sucedida nas pessoas, a abordagem poderá reduzir a necessidade de cirurgias de substituição do joelho e da anca.

Uma versão oral do tratamento já está sendo testada em ensaios clínicos para fraqueza muscular relacionada à idade.

Visando a causa raiz da osteoartrite

A osteoartrite é a forma mais comum de artrite e afeta cerca de um em cada cinco adultos nos Estados Unidos. A doença decompõe gradualmente a cartilagem das articulações, causando dor, rigidez e inchaço. Estima-se que gere cerca de US$ 65 bilhões em custos diretos de saúde a cada ano.

Os tratamentos atuais concentram-se principalmente no alívio da dor e, em casos graves, na cirurgia de substituição articular. Nenhum medicamento aprovado pode retardar, interromper ou reverter o processo da doença subjacente.

O novo tratamento funciona bloqueando uma proteína chamada 15-PGDH, que os pesquisadores descrevem como “gerozima”. Esta classe de proteínas torna-se mais abundante com a idade e contribui para o declínio da função dos tecidos em todo o corpo.

A mesma equipa de investigação identificou pela primeira vez as gerozimas em 2023. Estudos anteriores mostraram que o 15-PGDH desempenha um papel importante no declínio muscular relacionado com a idade em ratos. Quando os pesquisadores bloqueiam a proteína, os animais mais velhos ganham massa muscular e resistência. Quando a proteína é aumentada artificialmente em camundongos jovens, seus músculos ficam mais fracos e menores.

Os cientistas também associaram o 15-PGDH à regeneração de ossos, nervos e células sanguíneas.

Um tipo diferente de regeneração de tecidos

Em muitos tecidos, a regeneração ocorre porque as células-tronco se multiplicam e se desenvolvem em novas células especializadas. A cartilagem parece funcionar de maneira diferente.

Em vez de depender de células estaminais, as células produtoras de cartilagem chamadas condrócitos parecem capazes de mudar a sua actividade genética e regressar a um estado mais jovem.

“Esta é uma nova forma de regenerar tecido adulto e tem uma promessa clínica significativa para o tratamento da artrite devido ao envelhecimento ou lesão”, disse Helen Blau, PhD, professora de microbiologia e imunologia. “Estávamos procurando células-tronco, mas elas claramente não estão envolvidas. É muito emocionante.”

Blau, diretor do Laboratório Baxter de Biologia de Células-Tronco e professor da Fundação Donald E. e Delia B. Baxter, e Nidhi Bhutani, PhD, professor associado de cirurgia ortopédica, são os autores seniores do estudo, que foi publicado em Ciência. O instrutor de cirurgia ortopédica Mamta Singla, PhD, e o ex-bolsista de pós-doutorado Yu Xin (Will) Wang, PhD, são os autores principais. Wang é agora professor assistente no Sanford Burnham Institute, em San Diego.

Notável crescimento da cartilagem

“Milhões de pessoas sofrem de dores nas articulações e inchaço à medida que envelhecem”, disse Bhutani. “É uma enorme necessidade médica não atendida. Até agora, não houve nenhum medicamento que tratasse diretamente a causa da perda de cartilagem. Mas este inibidor de gerozima causa uma regeneração dramática da cartilagem além daquela relatada em resposta a qualquer outro medicamento ou intervenção.”

O corpo humano contém três formas principais de cartilagem. A cartilagem elástica proporciona flexibilidade em estruturas como o ouvido externo. A fibrocartilagem é resistente e absorvente de choque, encontrada em locais como os discos entre as vértebras. A cartilagem hialina é lisa e escorregadia, permitindo que articulações como joelhos, quadris, ombros e tornozelos se movam livremente.

A osteoartrite danifica principalmente a cartilagem hialina, também chamada de cartilagem articular.

À medida que as articulações envelhecem ou sofrem lesões ou estresse excessivo devido à obesidade, os condrócitos começam a produzir moléculas inflamatórias e a quebrar o colágeno, o principal componente estrutural da cartilagem. À medida que o colágeno desaparece, a cartilagem fica mais fina e macia. A inflamação desencadeia então a dor e o inchaço associados à osteoartrite.

Ao contrário de muitos outros tecidos, a cartilagem articular raramente se repara. Embora os investigadores tenham identificado possíveis células estaminais produtoras de cartilagem no osso, células semelhantes não foram identificadas com sucesso na cartilagem articular.

Por que os pesquisadores se concentraram no 15-PGDH

Trabalhos anteriores do laboratório de Blau mostraram que a prostaglandina E2 é crítica para o funcionamento das células-tronco musculares. A proteína 15-PGDH decompõe a prostaglandina E2.

Quando os pesquisadores inibem o 15-PGDH ou aumentam os níveis de prostaglandina E2, os tecidos musculares, nervosos, ósseos, do cólon, do fígado e do sangue danificados se regeneram de forma mais eficaz em camundongos jovens.

A equipe questionou se o mesmo mecanismo poderia influenciar o envelhecimento da cartilagem.

Quando compararam a cartilagem de ratos jovens e velhos, descobriram que os níveis de 15-PGDH aproximadamente duplicaram com a idade.

Para testar a ideia, os pesquisadores trataram ratos mais velhos com uma droga de molécula pequena que bloqueia a atividade do 15-PGDH. Alguns animais receberam injeções no abdômen, expondo todo o corpo ao tratamento. Outros receberam injeções diretamente na articulação do joelho.

Ambas as abordagens produziram resultados surpreendentes. A cartilagem que se tornou mais fina e menos funcional com a idade tornou-se mais espessa na superfície articular. Testes adicionais mostraram que o tecido regenerado era cartilagem hialina, o tipo necessário para o funcionamento saudável das articulações, em vez da fibrocartilagem menos eficaz.

“A regeneração da cartilagem em ratos idosos nos pegou de surpresa”, disse Bhutani. “O efeito foi notável.”

Prevenção da artrite após lesões do tipo LCA

Os pesquisadores também investigaram se o tratamento poderia proteger as articulações após lesões.

Eles usaram um modelo de rato que imita rupturas do LCA, uma lesão esportiva comum observada em atividades como futebol, basquete e esqui que envolvem paradas repentinas, giros ou saltos.

Embora as lesões do LCA possam ser reparadas cirurgicamente, cerca de metade das pessoas afetadas desenvolve osteoartrite na articulação lesionada em cerca de 15 anos.

Os ratos que receberam o inibidor de gerozyme duas vezes por semana durante quatro semanas após a lesão tiveram muito menos probabilidade de desenvolver osteoartrite. Em contraste, os animais não tratados apresentaram níveis de 15-PGDH cerca de duas vezes mais elevados que os dos ratos não feridos e desenvolveram osteoartrite em quatro semanas.

Os ratos tratados também caminharam com mais normalidade e colocaram mais peso no membro lesionado.

“Curiosamente, a prostaglandina E2 tem sido implicada na inflamação e na dor”, disse Blau. “Mas esta investigação mostra que, em níveis biológicos normais, pequenos aumentos na prostaglandina E2 podem promover a regeneração”.

Reprogramando células de cartilagem envelhecidas

Um olhar mais atento às células da cartilagem revelou diferenças importantes entre articulações jovens e velhas.

Os condrócitos mais velhos tinham maior probabilidade de ativar genes ligados à inflamação e à conversão indesejada de cartilagem em osso. Eles eram menos propensos a expressar genes associados à formação saudável de cartilagem.

O tratamento pareceu reverter muitas dessas alterações relacionadas à idade.

Um grupo de condrócitos que produziu 15-PGDH e expressou genes envolvidos na degradação da cartilagem caiu de 8% das células para 3% após o tratamento. Outro grupo associado à produção de fibrocartilagem caiu de 16% para 8%.

Enquanto isso, uma população de células envolvidas na construção da cartilagem hialina e na manutenção da matriz extracelular aumentou de 22% para 42%.

No geral, os resultados sugerem que o tratamento muda a cartilagem para um estado mais jovem e saudável, sem a necessidade de células-tronco ou progenitoras.

Cartilagem Humana Também Respondeu

A equipe então examinou a cartilagem removida de pessoas submetidas à cirurgia de substituição total do joelho devido à osteoartrite.

Após uma semana de tratamento com o inibidor 15-PGDH, o tecido apresentou menos células que degradam a cartilagem e menor atividade de genes ligados à degradação da cartilagem e à produção de fibrocartilagem. As amostras também começaram a gerar nova cartilagem articular.

“O mecanismo é bastante impressionante e realmente mudou a nossa perspectiva sobre como a regeneração dos tecidos pode ocorrer”, disse Bhutani. “É claro que um grande conjunto de células já existentes na cartilagem está a alterar os seus padrões de expressão genética. E ao direcionar estas células para regeneração, podemos ter a oportunidade de ter um impacto clínico geral maior.”

Blau acrescentou: “Os ensaios clínicos de fase 1 de um inibidor de 15-PGDH para fraqueza muscular mostraram que ele é seguro e ativo em voluntários saudáveis. Nossa esperança é que um ensaio semelhante seja lançado em breve para testar seu efeito na regeneração da cartilagem. Estamos muito entusiasmados com este avanço potencial. Imagine regenerar a cartilagem existente e evitar a substituição da articulação”.

Pesquisadores do Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute também contribuíram para o estudo.

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (doações R01AR070864, R01AR077530, R01AG069858 e R00NS120278), pela Fundação Baxter para Biologia de Células-Tronco, pela Fundação Li Ka Shing, pelo Instituto Cardiovascular de Stanford, pela Fundação de Pesquisa da Via Láctea, pelos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, uma bolsa piloto de pesquisa translacional e medicina aplicada de Stanford, uma bolsa piloto de pesquisa translacional de Stanford e medicina aplicada. Bolsa de pós-doutorado GlaxoSmithKline Sir James Black e bolsa de pós-doutorado do reitor de Stanford.

Blau, Bhutani e vários coautores são inventores de pedidos de patente da Universidade de Stanford envolvendo inibição de 15-PGDH para reparo de cartilagem e rejuvenescimento de tecidos que foram licenciados para Epirium Bio. Blau é cofundador da Myoforte/Epirium e possui ações e opções de ações na empresa.