Os cientistas descobriram que uma poderosa proteína ligada ao câncer faz mais do que alimentar o crescimento do tumor. Também ajuda as células cancerígenas a sobreviverem, reparando o ADN danificado, uma descoberta que poderá eventualmente melhorar os tratamentos para alguns dos cancros mais mortais.
O estudo, publicado em Genes e Desenvolvimentofocado no MYC, uma proteína que é anormalmente ativa na maioria dos cânceres humanos. Pesquisadores da Oregon Health & Science University (OHSU) descobriram que o MYC ajuda diretamente a corrigir quebras perigosas no DNA, permitindo que as células tumorais se recuperem da quimioterapia e de outros tratamentos destinados a destruí-las.
Ao ajudar as células cancerígenas a reparar estes danos, o MYC pode contribuir para a resistência ao tratamento e piores resultados para os pacientes.
“Nosso trabalho mostra que o MYC não está apenas ajudando as células cancerígenas a crescer – também as está ajudando a sobreviver a alguns dos tratamentos projetados para matá-las”, disse a autora sênior Rosalie Sears, Ph.D., Krista L. Lake Chair in Cancer Research e codiretora do OHSU Brenden-Colson Center for Pancreatic Care.
Gabriel Cohn, Ph.D., primeiro autor do estudo, realizou a pesquisa enquanto trabalhava no laboratório da Sears na OHSU. Atualmente é pesquisador de pós-doutorado na Universidade de Würzburg.
“Essas descobertas são particularmente relevantes para cânceres agressivos como o câncer de pâncreas, onde a atividade do MYC é frequentemente muito alta”, disse ele. “As células tumorais nestes tipos de cancro sofrem danos significativos no ADN e stress de replicação, mas continuam a sobreviver e a crescer. O nosso trabalho sugere que o MYC ajuda estas células a lidar com esse stress, promovendo activamente a reparação do ADN.”
O papel inesperado do MYC no reparo do DNA
Os cientistas estudam o MYC há décadas devido ao seu papel importante no câncer. Normalmente, a proteína funciona dentro do núcleo da célula, ativando genes para impulsionar o crescimento e o metabolismo celular.
A nova pesquisa descobriu outra função que não havia sido totalmente compreendida antes. Quando o ADN é danificado, seja devido ao rápido crescimento do tumor ou devido a tratamentos contra o cancro, uma versão modificada do MYC move-se diretamente para a área danificada e ajuda a reunir as proteínas necessárias para a reparação.
“Este é um papel não tradicional ou não canônico para o MYC”, disse Sears. “Em vez de controlar a atividade genética, ele vai fisicamente aos locais onde o DNA está danificado e ajuda a trazer proteínas de reparo”.
Esse processo de reparação pode ajudar as células cancerígenas a sobreviver a condições que de outra forma as matariam.
Por que o reparo do DNA é importante no tratamento do câncer
O reparo do DNA é normalmente essencial para células saudáveis. No entanto, cria um desafio na terapia do cancro porque muitos tratamentos funcionam danificando o ADN do tumor de forma irreparável.
A quimioterapia e a radiação dependem de células cancerosas esmagadoras com danos no DNA. Se as células tumorais puderem reparar rapidamente esses danos, elas poderão sobreviver ao tratamento e continuar crescendo.
“As terapias contra o câncer geralmente dependem de células tumorais esmagadoras com danos no DNA”, disse Sears. “Se uma célula cancerígena for muito boa a reparar esses danos, pode sobreviver ao tratamento e continuar a crescer”.
Os investigadores descobriram que as células que continham a forma activa e modificada de MYC reparavam os danos no ADN de forma mais eficiente e tinham maior probabilidade de sobreviver a condições stressantes, incluindo a exposição a tratamentos que danificam o ADN.
O efeito foi especialmente perceptível no câncer de pâncreas, uma das formas mais letais da doença. Usando dados tumorais e células cancerosas pancreáticas derivadas de pacientes, a equipe descobriu que os cânceres com alta atividade MYC também mostraram aumento da atividade de reparo do DNA e foram associados a piores resultados para os pacientes.
As descobertas podem ajudar a explicar por que alguns tumores resistem à quimioterapia e à radiação. Os cancros provocados pelo MYC parecem capazes de reparar rapidamente os danos no ADN causados pelo tratamento, permitindo-lhes suportar terapias que normalmente destruiriam as células tumorais.
“No câncer de pâncreas, o MYC parece ajudar os tumores a tolerar o estresse extremo”, disse Sears. “Esse estresse vem do rápido crescimento, do suprimento insuficiente de sangue e da quimioterapia”.
Visando MYC em futuras terapias contra o câncer
A pesquisa também apoia os esforços contínuos da OHSU para desenvolver tratamentos direcionados ao MYC, algo que os cientistas antes acreditavam que não poderia ser feito de forma eficaz.
O MYC há muito é rotulado como “invencível” porque sua estrutura torna difícil para os medicamentos se ligarem a ele com segurança, sem afetar as células saudáveis. No entanto, os investigadores acreditam que o papel recentemente identificado do MYC na reparação do ADN pode fornecer uma forma mais precisa de atingir a proteína.
“MYC é um dos dois oncogenes mais importantes em todos os cânceres humanos”, disse Sears. “Se pudermos interferir no papel do MYC na reparação do ADN – sem desligar tudo o que o MYC faz nas células saudáveis - poderemos tornar as células cancerígenas mais vulneráveis ao tratamento.”
Pesquisadores da OHSU já estão investigando um inibidor de MYC, o primeiro da classe, em um ensaio de “janela de oportunidade”. No estudo de curto prazo, pacientes com câncer de pâncreas avançado foram submetidos a biópsias antes e depois de receberem um medicamento chamado OMO-103. O objetivo é entender melhor como o bloqueio do MYC altera os tumores em pacientes reais.
O estudo foi apoiado pelo National Cancer Institute, dos National Institutes of Health, sob os números de prêmio NCI U01CA294548, U01CA224012, U01CA278923, R01CA186241, R01CA287672, R21CA263996, o Departamento de Defesa, prêmio PA210068, o Brenden-Colson Center for Pancreatic Care, o Krista L. Lake Endowed Chair e prêmio de estipêndio do Knight Cancer Institute. Os autores também reconheceram o apoio técnico do Núcleo de Microscopia de Luz Avançada da OHSU e do Recurso Compartilhado de Citometria de Fluxo apoiado pelo OHSU Knight Cancer Institute.
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