Cientistas mapearam todas as conexões neurais em uma mosca da fruta e encontraram uma surpresa

A conquista dá aos cientistas uma nova forma de examinar como o cérebro e o corpo trabalham juntos para produzir ações complexas, incluindo caminhar e voar. Também abre a porta para estudos mais amplos sobre as regras básicas que regem os sistemas nervosos.

“Podemos ver todos os neurônios e suas conexões como uma unidade completa pela primeira vez e perguntar: ‘O que aprendemos com isso?'”, disse a co-autora sênior do estudo Rachel Wilson, professora Joseph B. Martin de Pesquisa Básica no Campo de Neurobiologia no Instituto Blavatnik do HMS.

Primeiro mapa completo da fiação cerebral e corporal da mosca da fruta

O novo mapa de conexões neurais, conhecido como conectoma, estende um conectoma cerebral da mosca da fruta publicado anteriormente, adicionando o equivalente da medula espinhal da mosca, chamada medula nervosa.

“É realmente importante ter um conectoma do sistema nervoso central que seja o mais completo possível para que possamos ligar o cérebro e o corpo e começar a pensar sobre o comportamento de forma holística”, disse o co-autor sênior do estudo, Wei-Chung Allen Lee, professor associado de neurobiologia no HMS e professor de neurologia do HMS no Boston Children’s Hospital.

Quando a equipe estudou o conectoma, descobriu que muitos comportamentos das moscas-das-frutas parecem ser direcionados por circuitos neurais locais nas partes relevantes do corpo, e não por uma área de comando central no cérebro.

O conectoma completo é agora disponível gratuitamente on-lineproporcionando aos pesquisadores de todo o mundo um novo e poderoso recurso para estudos de neurociências. O trabalho, publicado em 8 de junho na Nature, recebeu apoio em parte de financiamento federal dos EUA, incluindo a BRAIN Initiative (Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies), National Institutes of Health e National Science Foundation.

Por que as moscas da fruta são importantes na neurociência

Uma das principais questões não respondidas da neurociência é como os neurônios do cérebro e do corpo se conectam e se coordenam para gerar comportamento. A mosca da fruta Drosophila melanogaster é um modelo valioso para explorar esse problema.

As moscas-das-frutas são simples de criar e manter em laboratório. Embora o seu sistema nervoso contenha apenas cerca de 160.000 neurônios, eles ainda podem realizar comportamentos complexos, como navegar, interagir socialmente, aprender e reagir a sinais sensoriais. Eles também têm o que Lee descreve como um kit de ferramentas genéticas incrivelmente sofisticado, que permite aos cientistas acessar, controlar e registrar atividades de neurônios individuais ou grupos de neurônios.

Em 2024, o Consórcio FlyWire, liderado por Mala Murthy e Sebastian Seung em Princeton, que também são coautores do novo estudo, publicou um conectoma completo de um cérebro de mosca da fruta. Ao mesmo tempo, Lee e seus colegas estavam construindo um conectoma do cordão nervoso da mosca da fruta, que controla as pernas, asas e outros apêndices, ao mesmo tempo que processa informações sensoriais.

“Os conectomas do cérebro e do cordão nervoso são úteis por si só, mas até que você consiga unir os dois, é difícil entender como a informação se move entre o cérebro e o corpo”, disse a co-autora Helen Yang, pesquisadora em neurobiologia no Wilson Lab.

O co-autor Alexander Bates, também pesquisador em neurobiologia no Wilson Lab, observou que o cérebro contém a maioria dos neurônios, mas o cordão nervoso contém neurônios que são “alguns dos mais úteis” porque estão ligados a sensações, movimentos e funções que muitas vezes são mais fáceis de interpretar.

Conectando o cérebro ao cordão nervoso

A equipe FlyWire estava ansiosa para mudar para o conjunto de dados do cérebro e do cordão neural, ou BANC, fotografado no Lee Lab, disse o co-autor sênior Murthy, professor de neurociência Karol e Marnie Marcin ’96 em Princeton e diretor do Princeton Neuroscience Institute (PNI).

“O novo conectoma representa um grande avanço para a área, com a capacidade de compreender como os circuitos do cérebro recebem feedback e controlam as ações do corpo”, disse ela.

“Pela primeira vez, podemos acompanhar o fluxo de informação da sensação à ação através de todo o sistema nervoso”, acrescentou o coautor Arie Matsliah, do PNI.

Como os cientistas construíram o conectoma

Para criar o conectoma, os pesquisadores cortaram uma única mosca da fruta em milhares de seções seriais extremamente finas. Eles então usaram microscopia eletrônica para capturar milhões de imagens mostrando neurônios e suas conexões. As ferramentas de IA ajudaram a alinhar essas imagens e montá-las em um mapa 3D unificado.

O conectoma finalizado mostra como cada neurônio se conecta com outros neurônios no cérebro e no cordão nervoso no nível das sinapses individuais. O mapa não cobre todo o corpo da mosca, mas os investigadores usaram neurónios identificáveis ​​e literatura científica anterior para ligar neurónios do sistema nervoso central a neurónios em muitos apêndices e órgãos sensoriais, efetivamente “incorporando” o conectoma.

Lee disse que os cientistas podem usar o conectoma para desenvolver novas hipóteses para experimentos de laboratório. Ele compara isso a ter informações detalhadas do Google Maps ao planejar uma rota.

“O conectoma nos mostrou que a maioria das nossas hipóteses são muito simples. Agora, podemos desenvolver hipóteses mais complexas e avançar com experimentos para testá-las”, disse Lee.

Uma surpresa sobre como o movimento é controlado

Os pesquisadores já usaram o conectoma para estudar o controle motor, especialmente como uma mosca move as pernas e outras partes do corpo.

Uma ideia de longa data na neurociência afirma que o cérebro actua como um controlador centralizado que decide quais as acções que um animal irá realizar. O conectoma da mosca da fruta apontou para uma resposta diferente.

A equipe descobriu que o controle motor nas moscas da fruta ocorre principalmente localmente. Por exemplo, o movimento de uma perna é governado principalmente pelos circuitos neurais dessa perna. Esses circuitos então se comunicam com circuitos das outras pernas para produzir ações coordenadas, como caminhar.

O mesmo padrão apareceu em circuitos ligados às asas, boca e outras partes do corpo da mosca. Os investigadores também descobriram que os circuitos motores ligam-se a outros tipos de circuitos, incluindo os dos sistemas visual e endócrino, que fornecem informações adicionais que ajudam a moldar o comportamento.

“Nossas descobertas sugerem que o controle das ações está altamente distribuído em módulos locais que se interligam e trabalham juntos de maneiras diferentes”, disse Bates.

O que vem a seguir para a pesquisa do conectoma

Os pesquisadores dizem que o conectoma pode apoiar muitas linhas futuras de investigação. Yang compara-o ao Projeto Genoma Humano, outro recurso aberto em grande escala que tem sido usado de muitas maneiras diferentes.

Em breve, a equipe planeja adicionar mais informações ao conectoma, incluindo detalhes sobre os neuropeptídeos, as pequenas moléculas semelhantes a proteínas que os neurônios usam para se comunicar.

O conectoma também pode revelar princípios básicos que se aplicam aos sistemas nervosos de todas as espécies, incluindo os humanos. Bates disse que muitas descobertas da neurociência da mosca-das-frutas foram transferidas dos invertebrados para os mamíferos, incluindo descobertas relacionadas à navegação, olfato e memória.

Outro objetivo é “levar o mapeamento completo do conectoma para organismos muito mais complexos”, disse Matsliah. Ele observou que o progresso na IA, na computação e na ciência colaborativa aberta está a tornar este tipo de investigação cada vez mais possível.

Uma questão importante agora é se o controle neural distribuído observado nas moscas da fruta também é encontrado em outros animais. Lee está atualmente investigando essa possibilidade em ratos.

“Eu ficaria chocado se isso fosse exclusivo da mosca”, disse Yang. “Não temos este nível de resolução noutros animais, mas sabemos que eles têm muitos destes circuitos locais”.

Lições para Inteligência Artificial

O trabalho também pode ter implicações para a inteligência artificial. O conectoma oferece dados biológicos reais que podem ajudar a orientar o design de agentes artificiais que se movem através de mundos virtuais, sistemas que são cada vez mais utilizados para estudar a inteligência e melhorar o treinamento em IA.

“Uma coisa que sempre me surpreende é que essa pequena mosca faz muita coisa; mesmo nossos melhores agentes e robôs de IA não conseguem fazer tudo o que uma mosca faz”, disse Yang. “Pode haver lições para a IA sobre como o sistema nervoso é organizado.”

Autoria, financiamento, divulgações

Jasper S. Phelps e Minsu Kim também são co-autores do estudo. Jan Drugowitsch é co-autor sênior. Autores adicionais incluem Zaki Ajabi, Eric Perlman, Kevin M. Delgado, Mohammed Abdal Monium Osman, Christopher K. Salmon, Jay Gager, Benjamin Silverman, Sophia Renauld, Farzaan Salman, Janki Patel, Matthew F. Collie, Jingxuan Fan, Diego A. Pacheco, Zhao Zhao, Yun Zhang, Zhao, Zhao e Zhao. Capdevila, Ruairí JV Roberts, Eva J. Munnelly, Nina Griggs, Helen Langley, Borja Moya-Llamas, Zuoyu Zhang, Ryan T. Maloney, Szi-chieh Yu, Amy R. Sterling, Marissa Sorek, Krzysztof Kruk, Nikitas Serafetinidis, Serene Dhawan, Finja Klem, Paul Ellen, Jessica M. Jones, Jessica Bros. Pierce-Lundgren, Su-Yee Lee, Yichen Luo, Andrew P. Cook, Theresa H. McKim, Dimitrios Stasi Giakoumas, Benjamin Gorko, Emily C. Kophs, Tjalda Falt, Alexa M. Negron-Morales, Austin Burke, James Hebditch, Kyle P. Willie, Willie Popov, Ryan Popov, Sergiy Nico. Kemnitz, Dodam Ih, Kisuk Lee, Ran Lu, Akhilesh Halageri, J. Alexander Bae, Ben Jourdan, Gregory Schwartzman, Damian D. Demarest, Emily Behnke, Doug Bland, Anne Kristiansen, Jaime Skelton, Tom Stocks, Dustin Garner, Anthony Hernandez, Sande Kumar, The Fly-Wire Consortium, The Fly Consortium Kevin C. Daly, Sven Dorkenwald, Forrest Collman, Marie P. Suver, Lisa M. Fenk, Michael J. Pankratz, Zepeng Yao, Stephen J. Huston, Tomke Stürner, Gregory SXE Jefferis, Katharina Eichler, Andrew M. Seeds, Stefanie Hampel, Sweta Agrawal, Tatsual, Tatsuna, Tatsuna, Tatsuna, Thomas, Meow e Okobo. Diane-Yayra Adjavon, Jan Funke, John C. Tuthill, Anthony Azevedo e Benjamin L. de Beavort.

O financiamento foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (subsídios R01NS121874; RF1MH117808; U19NS118246; U24NS126935; RF1MH117815; K99NS129759; R00NS117657; R01NS102333; RF1NS128785; R01NS140174; Odyssey Award, uma bolsa de pesquisa conjunta Harvard/MIT, uma bolsa de pós-doutorado da HHMI Life Sciences Research Foundation (PJ100000343), um prêmio Robertson Neuroscience Investigator da New York Stem Cell Foundation, o Deutsche Forschungsgemeinschaft (ZA1296/1-1; EXC2151-390873048; PA787/7-3; PA787/9-3), Nevada Rede IDeA de Excelência em Pesquisa Biomédica (GM103440), a National Science Foundation (2127379; 2014862), a Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência (KAKENHI 25K00370), a Agência Japonesa de Ciência e Tecnologia (ASPIRE JPMJAP2302; CRONOS JPMJCS24K2), uma bolsa HHMI Gilliam (GT15790), o Max Planck Society, a Shanahan Family Foundation, uma Kempner Graduate Fellowship, o Medical Research Council (MC_EX_MR/T046279/1), o Alice and Joseph Brooks Fund e a Beijing Natural Science Foundation (IS23084). Os autores também reconhecem que o trabalho se beneficiou do O2 High-Performance Compute Cluster, apoiado pelo Research Computing Group da HMS.

A Universidade de Harvard registrou um pedido de patente para GridTape (WO2017184621A1) em nome dos inventores, incluindo W. Lee, e negociou acordos de licenciamento com parceiros interessados. Macrina, Popovych, Kemnitz, Ih, K. Lee, Lu, Halageri, Bae e Seung declaram interesse financeiro na Zetta AI. Seung declara interesse financeiro na Memazing, Inc. Capdevila, Roberts, Langley, Munnelly, Griggs e Moya-Llamas declaram interesse financeiro na Aelysia Ltd. Perlman é diretor da Yikes LLC.