Novos medicamentos podem acabar com as “células zumbis” ligadas ao câncer e ao envelhecimento

As descobertas sugerem que a abordagem poderia funcionar em conjunto com a quimioterapia e outras terapias contra o câncer existentes para melhorar os resultados dos pacientes.

Por que as “células zumbis” senescentes são perigosas

O câncer se desenvolve quando as células se dividem incontrolavelmente. No entanto, muitos tumores também contêm células senescentes, que já não se dividem, mas permanecem altamente activas de formas prejudiciais. A quimioterapia geralmente aumenta o número dessas células porque foi projetada para impedir o rápido crescimento do tumor.

Embora as células senescentes não aumentem diretamente os tumores, elas liberam moléculas que podem danificar os tecidos próximos, estimular a propagação do câncer e desencadear atividades prejudiciais ao sistema imunológico. Essas células também estão ligadas a condições relacionadas ao envelhecimento, como a fibrose. Devido ao seu papel nas doenças, os cientistas têm se interessado cada vez mais no desenvolvimento de medicamentos que eliminem especificamente as células senescentes.

Mariantonietta D’Ambrosio, pesquisadora de pós-doutorado no LMS e autora principal do estudo publicado na Nature Cell Biology, explicou o raciocínio por trás da pesquisa.

“Por muito tempo a senescência foi considerada positiva, porque as células senescentes não proliferam, que é a principal característica do câncer. A quimioterapia normal induz a senescência bloqueando a proliferação das células cancerígenas, para que o tumor não aumente. Por esse motivo, tentamos encontrar alguns medicamentos que fossem capazes de matar as células senescentes”.

Triagem de 10.000 candidatos a medicamentos

Para procurar possíveis tratamentos, os pesquisadores testaram 10 mil compostos diferentes em células senescentes e saudáveis. Trabalhando com colaboradores do Departamento de Química Medicinal do Imperial, eles se concentraram em um grupo de moléculas conhecidas como “compostos covalentes”.

Esses compostos podem se ligar permanentemente a proteínas-alvo, permitindo aos cientistas bloquear proteínas que antes eram consideradas impossíveis de atingir com medicamentos. A equipe procurou compostos que matassem seletivamente as células senescentes, deixando as células normais relativamente ilesas. Os medicamentos com este efeito são chamados de terapias “senolíticas”.

Depois de reduzir a lista a quatro candidatos promissores, os investigadores descobriram que três dos compostos tinham como alvo a mesma proteína, chamada GPX4.

Visando GPX4 e Ferroptose

O GPX4 ajuda a proteger as células da ferroptose, uma forma de morte celular associada a níveis elevados de ferro e a danificar “espécies reativas de oxigénio”. Pesquisas recentes sugeriram que as células senescentes são especialmente vulneráveis ​​à ferroptose, tornando-as um alvo atraente para novas terapias.

Mariantonietta diz, “artigos recentes mostraram esta predisposição das células senescentes à ferroptose, mas é uma nova vulnerabilidade da senescência. Isso cria uma oportunidade para explorarmos. Portanto, agora há pesquisas para encontrar drogas senolíticas para matar células através da ferroptose”.

As células senescentes parecem sobreviver produzindo níveis invulgarmente elevados de GPX4 para neutralizar as condições perigosas dentro da célula. Os pesquisadores compararam isso a tomar analgésicos enquanto continuavam a correr com o tornozelo machucado. O dano subjacente permanece, mas os sintomas são temporariamente suprimidos.

Ao bloquear o GPX4, os medicamentos experimentais removem o escudo protetor das células. Sem essa defesa, a ferroptose torna-se inevitável, levando à morte das células senescentes.

Resultados promissores em modelos de câncer

Os pesquisadores testaram os medicamentos em três modelos diferentes de câncer em ratos e observaram melhores resultados em todos eles. Matar células senescentes reduziu o tamanho do tumor e aumentou a sobrevivência.

O professor Jesus Gil, autor sênior do estudo e chefe do grupo Senescência do LMS, disse que o próximo passo é entender como o tratamento afeta o sistema imunológico.

“Em modelos de camundongos, vimos que essas drogas reduziram o tamanho do tumor e melhoraram a sobrevida. Agora precisamos ver o efeito no sistema imunológico. A melhora também está despertando o ‘lado bom’ do sistema imunológico (células T, células assassinas naturais) que ajuda a matar o tumor?” diz o professor Jesus Gil, autor sênior e chefe do grupo Senescência do LMS, “Uma vez que sabemos mais, o próximo passo é entender quais tipos de células cancerígenas ou pacientes específicos podem responder melhor a este tratamento. Por exemplo, se um paciente submetido à quimioterapia superexpressou GPX4, então você poderia usar esta abordagem em combinação com medicamentos existentes para melhorar a eficácia. “

Os investigadores acreditam que a estratégia poderá tornar-se um complemento importante à quimioterapia e à imunoterapia, ao visar uma parte da biologia do cancro que tem sido largamente negligenciada.

Mariantonietta diz que o potencial vai além de uma única abordagem de tratamento: “Direcionar a senescência é uma enorme oportunidade para tratamentos de câncer e, em última análise, pode desempenhar um papel de apoio, além da quimioterapia e da imunoterapia”.

Cientistas de várias outras instituições também contribuíram para o estudo, incluindo o Instituto de Pesquisa Oncológica (IOR) em Bellinzona, na Suíça, e o Centro de Pesquisa M3 da Universidade de Tübingen, na Alemanha.