Cientistas tornam as células-tronco do sangue antigas jovens novamente em um grande avanço anti-envelhecimento

Os lisossomos funcionam como centros de reciclagem internos da célula. Eles decompõem proteínas, ácidos nucléicos, carboidratos e lipídios, ajudando as células a descartar resíduos e a reutilizar materiais para processos biológicos essenciais. Eles também armazenam nutrientes que podem ser liberados quando necessário. Devido a essas funções, os lisossomos são essenciais para a manutenção do metabolismo celular, incluindo tanto o catabolismo (quebra moléculas complexas em simples) quanto o anabolismo (construção de moléculas complexas a partir de moléculas mais simples).

A equipe de pesquisa se concentrou nas células-tronco hematopoiéticas (HSCs), que são células-tronco raras e de longa duração encontradas na medula óssea que geram todas as células do sangue e do sistema imunológico do corpo. O estudo foi liderado por Saghi Ghaffari, MD, PhD, Professor de Biologia Celular, do Desenvolvimento e Regenerativa na Escola de Medicina Icahn e membro do Instituto de Células-Tronco da Família Negra.

À medida que as pessoas envelhecem, estas células estaminais perdem gradualmente a sua capacidade de reparar e reabastecer o sistema sanguíneo. Este declínio enfraquece as defesas imunitárias e contribui para o aumento da vulnerabilidade a infecções observadas em adultos mais velhos. O envelhecimento das HSCs também está ligado à hematopoiese clonal, uma condição assintomática considerada um estado pré-maligno que aumenta o risco de câncer no sangue e doenças inflamatórias. A condição se torna muito mais comum com a idade.

De acordo com a American Cancer Society, a idade e o tabagismo são os dois fatores de risco mais fortes associados ao risco de desenvolver câncer em cinco anos. Dados do relatório de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais do Instituto Nacional do Câncer mostram que a idade média no diagnóstico do câncer é de 67 anos.

Restaurando células-tronco antigas para um estado jovem

Os pesquisadores descobriram que os lisossomos em HSCs envelhecidos tornam-se excessivamente ácidos, danificados, esgotados e anormalmente ativos. Estas alterações perturbam tanto o equilíbrio metabólico como a estabilidade epigenética das células estaminais.

Usando transcriptômica unicelular e testes funcionais, a equipe descobriu que o bloqueio dessa atividade lisossômica excessiva com um inibidor vacuolar da ATPase restaurou a saúde lisossômica e melhorou a função das células-tronco sanguíneas envelhecidas.

Após o tratamento, as células-tronco antigas começaram a se comportar novamente como células jovens e saudáveis. Eles recuperaram a capacidade de se regenerar de forma eficaz, produzir células sanguíneas e imunológicas equilibradas e gerar células-tronco saudáveis ​​adicionais. As células tratadas também mostraram metabolismo e desempenho mitocondrial melhorados, padrões epigenéticos mais saudáveis, inflamação reduzida e menos sinais inflamatórios prejudiciais que podem danificar tecidos por todo o corpo.

“Nossas descobertas revelam que o envelhecimento das células-tronco do sangue não é um destino irreversível. As células-tronco do sangue antigas têm a capacidade de voltar a um estado jovem; elas podem se recuperar”, disse o Dr. Ghaffari. “Ao desacelerar os lisossomas e reduzir a sua acidez, as células estaminais tornaram-se mais saudáveis ​​e puderam produzir novas células sanguíneas equilibradas e novas células estaminais com muito mais eficácia. Ao visar a hiperactividade lisossómica, fomos capazes de redefinir as células estaminais envelhecidas para um estado mais jovem e saudável, melhorando a sua capacidade de regenerar células sanguíneas e imunitárias”.

Grande aumento na capacidade de formação de sangue

Os pesquisadores também testaram uma abordagem de tratamento ex vivo (quando as células são removidas do corpo, modificadas em laboratório e devolvidas ao corpo). O tratamento de células-tronco antigas com o inibidor lisossômico aumentou sua capacidade de formação de sangue em animais vivos em mais de oito vezes, destacando os poderosos efeitos regenerativos da correção da disfunção lisossômica.

A melhoria também reduziu as vias inflamatórias prejudiciais e as relacionadas com o interferão. Segundo os investigadores, isto ocorreu porque os lisossomas mais saudáveis ​​melhoraram o processamento do ADN mitocondrial e diminuíram a activação da via de sinalização imunitária cGAS-STING, que parece desempenhar um papel importante na inflamação e no envelhecimento das células estaminais.

Potencial para terapias antienvelhecimento e para distúrbios sanguíneos

As descobertas podem abrir portas para novos tratamentos destinados a prevenir ou reverter doenças sanguíneas relacionadas à idade. Eles também podem melhorar os resultados do transplante de células-tronco em pacientes idosos e melhorar os métodos de condicionamento utilizados na terapia genética.

“A disfunção lisossômica surge como um fator central do envelhecimento das células-tronco”, acrescentou o Dr. Ghaffari. “Almejar esta via pode um dia ajudar a manter o sangue e o sistema imunitário saudáveis ​​nos idosos, melhorar as suas células estaminais para transplante e reduzir o risco de doenças sanguíneas associadas à idade e talvez ter um efeito no envelhecimento geral”.

A equipa está agora a investigar se a disfunção lisossómica nas células estaminais envelhecidas contribui para o desenvolvimento de células estaminais leucémicas, potencialmente ligando o envelhecimento normal das células estaminais à formação de cancro.

A pesquisa envolveu a colaboração com Mickaël Ménager, PhD, e colegas do Imagine Institute e INSERM UMR 1163 da Université de Paris Cité em Paris. O financiamento foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Ciência de Células-Tronco do Estado de Nova York, pelo INSERM e pela Agence Nationale de la Recherche.