Uma equipe internacional de pesquisadores relatou um avanço impressionante no tratamento da doença de Alzheimer em camundongos, usando nanopartículas especialmente projetadas que fazem muito mais do que fornecer medicamentos. Estas partículas microscópicas actuam elas próprias como medicamentos, ajudando o cérebro a restaurar o seu próprio sistema de limpeza natural e reduzindo drasticamente a acumulação de proteínas tóxicas ligadas à doença de Alzheimer.
O trabalho foi liderado por cientistas do Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC) e do West China Hospital Sichuan University (WCHSU), em conjunto com colaboradores do Reino Unido. Suas descobertas foram publicadas em Transdução de sinal e terapia direcionada.
Em vez de se concentrarem diretamente nos neurônios danificados, os cientistas focaram na barreira hematoencefálica (BHE), uma rede protetora de células e vasos sanguíneos que controla o que entra e sai do cérebro. Na doença de Alzheimer, este sistema se decompõe gradualmente, permitindo o acúmulo de proteínas prejudiciais e prejudicando a função cerebral ao longo do tempo.
Os pesquisadores desenvolveram nanopartículas bioativas chamadas “drogas supramoleculares” para ajudar a restaurar essa barreira e reiniciar a capacidade do cérebro de remover resíduos.
Reparando o sistema de limpeza do cérebro
O cérebro humano usa enormes quantidades de energia. Nos adultos, consome cerca de 20% da energia total do corpo e nas crianças esse valor pode chegar a 60%. Para atender a essas demandas, o cérebro depende de uma rede extremamente densa de vasos sanguíneos. Os cientistas estimam que o cérebro contém cerca de mil milhões de capilares, com quase todos os neurónios ligados ao seu próprio fornecimento de sangue.
Evidências crescentes sugerem que estes vasos sanguíneos desempenham um papel muito maior na demência do que se pensava anteriormente. Muitos investigadores acreditam agora que os danos vasculares não são simplesmente um efeito secundário da doença de Alzheimer, mas podem impulsionar activamente a sua progressão. Estudos recentes também relacionaram a quebra da barreira hematoencefálica ao declínio cognitivo precoce e ao aumento do acúmulo de proteínas tóxicas.
Em condições saudáveis, a barreira hematoencefálica ajuda a eliminar os resíduos do cérebro, ao mesmo tempo que bloqueia substâncias nocivas, como toxinas e patógenos. Uma das proteínas residuais mais importantes é a β-amilóide (Aβ), o material pegajoso que forma placas associadas à doença de Alzheimer.
Nos pacientes de Alzheimer, o sistema de eliminação de resíduos do cérebro começa a falhar. À medida que a amiloide-β se acumula, os neurônios são danificados e os problemas de memória pioram.
Placas de Alzheimer caíram em poucas horas
Para testar a nova terapia, os pesquisadores usaram camundongos geneticamente modificados que desenvolvem altos níveis de β-amilóide e declínio cognitivo progressivo semelhante à doença de Alzheimer em humanos.
Os animais receberam apenas 3 doses das nanopartículas. Os efeitos apareceram rapidamente.
“Apenas 1h após a injeção observámos uma redução de 50-60% na quantidade de Aβ no cérebro”, explica Junyang Chen, primeiro coautor do estudo, investigador do Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan e estudante de doutoramento na University College London (UCL).
Os resultados a longo prazo foram ainda mais dramáticos. Os cientistas acompanharam os animais durante meses usando testes comportamentais e de memória cobrindo diferentes estágios de progressão da doença.
Numa experiência, os investigadores trataram um rato de 12 meses de idade (equivalente a um ser humano de 60 anos) e avaliaram-no seis meses depois. Nesse ponto, o animal era aproximadamente comparável a um ser humano de 90 anos. Apesar da idade, o rato comportou-se de forma semelhante a um animal saudável, sem sinais de declínio relacionado com a doença de Alzheimer.
“O efeito a longo prazo vem da restauração da vasculatura do cérebro. Achamos que funciona como uma cascata: quando espécies tóxicas como o beta-amilóide (Aβ) se acumulam, a doença progride. Mas uma vez que a vasculatura é capaz de funcionar novamente, ela começa a limpar Aβ e outras moléculas prejudiciais, permitindo que todo o sistema recupere seu equilíbrio. O que é notável é que nossas nanopartículas agem como uma droga e parecem ativar um mecanismo de feedback que traz essa via de depuração de volta aos níveis normais, “disse Giuseppe Battaglia, Professor Pesquisador do ICREA no IBEC, Investigador Principal do Grupo de Biônica Molecular e líder do estudo.
Como funcionam as nanopartículas
O foco principal do estudo foi uma proteína chamada LRP1, que atua como um sistema de transporte molecular na barreira hematoencefálica. Normalmente, o LRP1 reconhece o β-amilóide, liga-se a ele e o move para fora do cérebro e para a corrente sanguínea para eliminação.
Mas o processo é delicado. Se a LRP1 se ligar fortemente à β-amilóide, a maquinaria de transporte fica sobrecarregada e quebra. Se a interação for muito fraca, a remoção de resíduos não ocorre de forma suficientemente eficiente. De qualquer forma, a β-amilóide começa a se acumular no cérebro.
As nanopartículas supramoleculares foram projetadas para imitar as moléculas naturais que interagem com o LRP1. Ao fazer isso, as partículas parecem “reiniciar” o sistema de transporte, permitindo que a β-amilóide saia novamente do cérebro.
Os investigadores dizem que esta estratégia difere de muitas terapias tradicionais para a doença de Alzheimer porque se concentra na reparação da própria infra-estrutura do cérebro, em vez de simplesmente atacar directamente as placas.
Essa ideia ganhou força nos últimos anos. Os cientistas vêem cada vez mais a doença de Alzheimer como uma doença neurológica e vascular, com perturbações no fluxo sanguíneo e danos na barreira hematoencefálica que contribuem para a propagação de proteínas tóxicas.
Um tipo diferente de nanomedicina
A maioria das abordagens da nanomedicina usa nanopartículas como veículos de entrega para transportar medicamentos para o corpo. Neste caso, as próprias nanopartículas são a terapia.
A equipe de pesquisa criou as partículas usando um processo de engenharia molecular ascendente que lhes permitiu controlar com precisão seu tamanho e o número de ligantes em sua superfície. Essa precisão ajudou as partículas a interagir com os receptores nas membranas celulares de maneiras altamente específicas.
Ao influenciar a forma como estes receptores se movem e funcionam, as nanopartículas melhoraram a depuração da β-amilóide e ajudaram a restaurar a actividade saudável dos vasos sanguíneos no cérebro.
Os pesquisadores dizem que esta abordagem poderia eventualmente complementar outros tratamentos para Alzheimer, incluindo medicamentos com anticorpos anti-amilóides. Um dos maiores problemas enfrentados pelas terapias atuais é fazer com que medicamentos suficientes atravessem a barreira hematoencefálica de forma segura e eficiente.
Outras tecnologias experimentais também estão explorando formas de superar esse desafioincluindo sistemas de entrega baseados em ultrassom, moléculas de “transporte cerebral” e plataformas adicionais de nanopartículas projetadas para cruzar a barreira de forma mais eficaz.
O que acontece a seguir
Embora as descobertas sejam promissoras, a pesquisa continua em fase de testes em animais. Muitas terapias para Alzheimer que funcionaram em ratos falharam posteriormente em ensaios clínicos em humanos.
Ainda assim, os especialistas dizem que o estudo destaca uma área cada vez mais importante da investigação da doença de Alzheimer: restaurar a saúde dos vasos sanguíneos do cérebro e dos sistemas de remoção de resíduos.
“Nosso estudo demonstrou notável eficácia na obtenção de uma rápida eliminação de Aβ, restaurando a função saudável da barreira hematoencefálica e levando a uma reversão impressionante da patologia de Alzheimer”, conclui Lorena Ruiz Perez, pesquisadora do grupo de Biônica Molecular do Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC) e professora assistente de Serra Hunter na Universidade de Barcelona (UB).
O projeto envolveu pesquisadores do Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC), Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan, Hospital da China Ocidental Xiamen da Universidade de Sichuan, University College London, Laboratório Chave de Psicorradiologia e Neuromodulação de Xiamen, Universidade de Barcelona, Academia Chinesa de Ciências Médicas e Instituição Catalã de Pesquisa e Estudos Avançados (ICREA).
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