Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Indiana identificaram uma nova maneira potencial de tratar a doença de Alzheimer, visando uma enzima no cérebro chamada IDOL. Em estudos de laboratório, a remoção da enzima dos neurônios reduziu significativamente as placas amilóides, uma das principais características biológicas da doença de Alzheimer, e também pode ajudar o cérebro a resistir melhor aos danos associados à doença.
A descoberta surge num momento em que os cientistas continuam a procurar tratamentos melhorados para a doença de Alzheimer. Nos últimos anos, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou dois medicamentos modificadores de doenças, lecanemab e donanemab, que atuam eliminando o acúmulo de placa amilóide no cérebro. Esses tratamentos podem ajudar a estabilizar os pacientes, retardando o declínio ainda maior.
A equipe da Universidade de Indiana acredita que focar no IDOL poderia oferecer uma estratégia diferente para combater o Alzheimer, ao mesmo tempo que melhora a comunicação entre as células cerebrais e apoia o metabolismo lipídico saudável.
“O que torna isto emocionante é que agora temos um alvo específico que pode levar a um novo tipo de tratamento”, disse Kim, professor de Genética Médica e Molecular P. Michael Conneally. “Acreditamos que o IDOL nos fornecerá uma estratégia alternativa para tratar a doença de Alzheimer. O direcionamento de enzimas no desenvolvimento de medicamentos oferece vantagens importantes devido aos seus locais ativos bem definidos ou ‘bolsas’ onde os medicamentos podem se fixar e bloquear sua atividade. Essa precisão significa que podemos projetar moléculas que atinjam o alvo certo com efeitos colaterais mínimos.”
Experimentos com células cerebrais revelam resultados surpreendentes
As descobertas foram publicadas em Alzheimer e Demência: O Jornal da Associação de Alzheimer. Os investigadores criaram dois modelos animais separados da doença de Alzheimer, eliminando o gene IDOL em diferentes tipos de células cerebrais, incluindo neurónios e microglia, que são células imunitárias no cérebro.
Os cientistas originalmente esperavam que a microglia desempenhasse um papel maior na eliminação das placas amilóides porque essas células imunológicas ajudam a remover materiais nocivos do cérebro e são os principais produtores de IDOL.
Em vez disso, os efeitos mais marcantes apareceram quando o IDOL foi removido dos neurônios.
Hande Karahan, PhD, professor assistente de pesquisa em genética médica e molecular, disse que a exclusão do IDOL nos neurônios não apenas reduziu os níveis de placa, mas também reduziu os níveis de apolipoproteína E (APOE), uma proteína fortemente associada à doença de Alzheimer. Uma forma da proteína, APOE4, é considerada o maior fator de risco genético para o início tardio da doença de Alzheimer. APOE também é importante para regular o metabolismo lipídico no cérebro.
Benefícios potenciais além da remoção da placa bacteriana
Os pesquisadores também encontraram níveis aumentados de receptores envolvidos na regulação da APOE e das placas amilóides depois que a enzima foi removida dos neurônios. Esses receptores são importantes para manter a comunicação saudável entre os neurônios e apoiar o metabolismo lipídico.
Karahan disse que pesquisas anteriores mostraram que a ativação de uma via relacionada pode ajudar as pessoas com Alzheimer a permanecerem mais resistentes ao declínio cognitivo, mesmo quando há um acúmulo significativo de placas.
“Isso é especialmente importante do ponto de vista clínico, porque os pacientes geralmente são diagnosticados com a doença após acumularem uma carga substancial de placas amilóides no cérebro. Não apenas a diminuição dos níveis de amiloide, mas também o aumento da resiliência a essas alterações patológicas poderia maximizar os benefícios clínicos”, disse Karahan. “Direcionar o IDOL neuronal pode oferecer múltiplos benefícios terapêuticos na doença de Alzheimer, reduzindo simultaneamente a carga amilóide e, ao mesmo tempo, aumentando os efeitos neuroprotetores”.
Pesquisadores planejam futuro desenvolvimento de medicamentos para Alzheimer
A equipe de pesquisa está agora explorando várias abordagens para o desenvolvimento de medicamentos direcionados à enzima IDOL. Segundo Kim, estudos futuros se concentrarão em testar a segurança de potenciais compostos e avaliar quão bem eles funcionam em modelos pré-clínicos.
Os cientistas também planeiam investigar se o bloqueio do IDOL pode preservar as ligações sinápticas entre os neurónios e reduzir a patologia tau, outra característica importante da doença de Alzheimer.
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