Cientistas interrompem o reparo do DNA do câncer para superar a resistência aos medicamentos

As terapias contra o câncer conhecidas como inibidores de PARP foram projetadas para explorar as deficiências no reparo do DNA. Embora esses medicamentos tenham tido sucesso contra certos tumores, muitos tipos de câncer eventualmente se adaptam. Ao restaurar a sua capacidade de reparação do ADN, tornam-se resistentes ao tratamento e continuam a crescer.

Agora, investigadores liderados pelo Diretor Kyungjae Myung do Centro de Integridade Genómica do Instituto de Ciências Básicas (IBS), trabalhando com Joo-Yong Lee da Universidade de Chungnam, identificaram uma forma potencial de superar essa resistência. Em vez de visar as mutações genéticas, a equipa descobriu um método para desestabilizar a maquinaria que as células cancerosas utilizam para reparar o ADN.

Visando proteínas de reparo de DNA

As proteínas de reparo do DNA dentro das células são constantemente produzidas e removidas para manter um equilíbrio saudável. Os investigadores descobriram que perturbar este equilíbrio pode deixar as células cancerígenas incapazes de lidar com os danos no ADN.

Usando um sistema de triagem baseado em células projetado para identificar reguladores de respostas ao estresse de replicação, a equipe identificou uma pequena molécula chamada UNI418. Quando as células cancerígenas foram expostas ao UNI418, os níveis de proteínas críticas de reparação do ADN, incluindo RAD51 e CHK1, caíram significativamente. Sem essas proteínas suficientes, as células lutaram para reparar o DNA danificado.

Para entender por que isso aconteceu, os pesquisadores investigaram como as proteínas estavam sendo reguladas. Seus experimentos revelaram que o UNI418 ativa uma via de eliminação de proteínas chamada complexo Cul4A ubiquitina ligase. Este sistema marca proteínas específicas para destruição, desmantelando efetivamente componentes-chave da rede de reparo do DNA.

O coautor correspondente, Professor Joo-Yong Lee, afirmou: “Identificamos um mecanismo no qual as principais proteínas de reparo do DNA são ativamente degradadas dentro da célula. Isso fornece uma nova maneira de regular a recombinação homóloga além das mutações genéticas.”

Como o UNI418 desencadeia a destruição de proteínas

A equipe examinou então como o UNI418 ativa essa via de degradação. Eles descobriram que a molécula interfere em um processo de sinalização envolvido no metabolismo do inositol fosfato, levando a níveis mais baixos de uma molécula conhecida como IP6.

Em circunstâncias normais, o IP6 ajuda a manter a atividade do Cul4A sob controle. Quando os níveis de IP6 diminuem, essa restrição é removida, permitindo que a maquinaria de degradação se torne mais activa.

Uma vez ativado, Cul4A trabalha em conjunto com uma proteína adaptadora chamada WDR5 para direcionar proteínas de reparo de DNA, como RAD51, para destruição. À medida que estas proteínas desaparecem, a recombinação homóloga é efetivamente interrompida.

O resultado é uma condição que se assemelha à deficiência de reparação do ADN, mesmo em células cancerígenas que anteriormente recuperaram a sua capacidade de reparação. Esta descoberta pode ser especialmente importante para superar a resistência aos inibidores de PARP, que continua a ser um grande obstáculo no tratamento do cancro.

Restaurando a sensibilidade aos medicamentos contra o câncer

Os investigadores testaram se desactivar a reparação do ADN desta forma poderia melhorar a eficácia das terapias existentes. Em vários estudos baseados em células, o UNI418 tornou as células cancerígenas muito mais sensíveis aos inibidores de PARP.

O efeito foi particularmente marcante nas células cancerígenas que já se tinham tornado resistentes ao tratamento com inibidores de PARP. Nesses casos, o UNI418 restaurou a capacidade de resposta das células aos medicamentos.

O coautor correspondente, Diretor Kyungjae Myung, acrescentou: “Ao enfraquecer o sistema de reparo do DNA, podemos resensibilizar os tumores que se tornaram resistentes às terapias existentes. Isso sugere uma nova estratégia para expandir a eficácia dos inibidores de PARP”.

A equipe também avaliou a abordagem em modelos animais. Em experimentos de xenoenxerto tumoral, o UNI418 retardou o crescimento do tumor, especialmente quando usado em conjunto com o inibidor de PARP, Olaparib. Notavelmente, os benefícios foram observados mesmo em modelos concebidos para imitar cancros resistentes ao tratamento.

Estas descobertas sugerem que as células cancerígenas permanecem fortemente dependentes das vias de reparação do ADN, mesmo depois de terem desenvolvido resistência à terapia. Perturbar a estabilidade das proteínas de reparação parece expor uma vulnerabilidade da qual os tumores continuam a depender.

Uma nova ligação entre metabolismo e estabilidade do genoma

Além das suas potenciais aplicações terapêuticas, a investigação descobriu uma ligação inesperada entre o metabolismo celular e a reparação do ADN.

Ao mostrar que a sinalização IP6 influencia a via de degradação da proteína Cul4A, o estudo revela um mecanismo até então desconhecido envolvido na manutenção da estabilidade do genoma. As descobertas sugerem que os processos metabólicos podem influenciar diretamente a eficácia com que as células reparam o DNA.

O coautor correspondente, Diretor Kyungjae Myung, comentou: “Este estudo demonstra que o controle da estabilidade das proteínas de reparo do DNA pode impactar diretamente a sobrevivência das células cancerígenas. Ele também destaca uma nova direção terapêutica para superar a resistência aos medicamentos”.

Embora o próprio UNI418 exija desenvolvimento e testes adicionais, o mecanismo subjacente oferece uma nova estrutura promissora para futuras terapias combinadas. O trabalho sugere que os cancros resistentes podem tornar-se novamente vulneráveis, não através da alteração dos seus genes, mas através do desmantelamento dos sistemas de reparação que os ajudam a sobreviver.

O estudo foi publicado em Comunicações da Natureza.