O fentanil se tornou uma das drogas mais mortais nos Estados Unidos. Todos os anos, o fentanil e os opioides sintéticos relacionados são responsáveis por mais mortes do que os acidentes de carro e a violência armada juntos. Em doses elevadas, estes medicamentos perturbam o funcionamento normal do cérebro e podem suprimir os sinais que controlam a respiração, muitas vezes levando a overdoses fatais. Embora os medicamentos possam reverter uma overdose, eles devem ser administrados rapidamente para serem eficazes.
Os pesquisadores da Scripps Research estão agora explorando uma estratégia muito diferente. Em vez de tratar uma overdose depois que ela acontece, eles desenvolveram uma vacina experimental projetada para impedir que o fentanil chegue ao cérebro.
As descobertas, publicadas no Revista de Química Medicinalindicam que a vacina pode fornecer proteção não apenas contra o próprio fentanil, mas também contra uma ampla gama de “medicamentos exclusivos” relacionados ao fentanil. Estas versões modificadas são frequentemente criadas para aumentar a potência ou ajudar os fabricantes a evitar a detecção e regulamentação.
“O que esta pesquisa nos mostra é que não precisamos continuar tentando acompanhar cada nova droga sintética que surge”, diz a autora sênior Kim Janda, professora de Química Ely R. Callaway Jr. na Scripps Research. “Ao treinar o sistema imunológico para reconhecer toda a classe do fentanil – e não apenas estruturas individuais – podemos ficar à frente dos traficantes de drogas ilícitas”.
Uma nova abordagem para a prevenção do fentanil
Os cientistas passaram anos a trabalhar em vacinas que desencadeiam a produção de anticorpos capazes de se ligarem ao fentanilo na corrente sanguínea antes que este possa afectar o cérebro. O laboratório de Janda já desenvolveu vacinas candidatas visando tanto o fentanil quanto a heroína.
No entanto, a maioria dos projetos de vacinas depende do próprio medicamento, ou de uma molécula que se assemelhe muito a ele, para treinar o sistema imunológico. Essa abordagem apresenta dois grandes desafios. Primeiro, os medicamentos envolvidos são altamente regulamentados, dificultando a investigação e o desenvolvimento. Em segundo lugar, a resposta imunitária tende a ser altamente específica, o que significa que pode reconhecer apenas o medicamento exacto utilizado na vacina.
“Da forma como o cenário do fentanil está evoluindo, os fabricantes de medicamentos do mercado negro estão constantemente apresentando novas versões para contornar as regulamentações e evitar a detecção em exames padrão”, diz Janda. “Precisamos de contramedidas que funcionem contra todas essas variantes futuras de uma só vez, e não apenas uma de cada vez”.
Testando um projeto de vacina não convencional
Em pesquisas anteriores, a equipe de Janda desenvolveu uma forma modificada de fentanil que manteve seus efeitos analgésicos e, ao mesmo tempo, eliminou muitos dos efeitos colaterais prejudiciais da droga. Para o novo estudo, os pesquisadores investigaram se uma molécula relacionada poderia servir de base para uma vacina.
A molécula compartilhava algumas características com o fentanil, mas tinha uma estrutura central fundamentalmente diferente.
“Quando começámos a testar esta molécula como componente de vacina, honestamente não sabíamos se funcionaria”, diz Arran Stewart, investigador associado do laboratório Janda e primeiro autor do estudo. “A sabedoria convencional diz que para fazer com que o sistema imunológico reconheça o fentanil, é preciso usar algo que se pareça com o fentanil. Estávamos fazendo o oposto.”
Para testar a ideia, a equipe anexou a molécula modificada a uma proteína transportadora e administrou quatro doses de vacina em ratos durante um período de oito semanas.
Os resultados surpreenderam os pesquisadores. Em vez de exigir uma correspondência exacta com a estrutura do fentanilo, o sistema imunitário gerou anticorpos que reconheceram uma assinatura molecular mais ampla partilhada por muitos compostos relacionados com o fentanilo.
Ampla proteção contra variantes de fentanil
Quando os cientistas avaliaram os anticorpos contra vários medicamentos desenhados com fentanil, a vacina demonstrou a ampla proteção que esperavam alcançar.
Os anticorpos reconheceram fortemente o fentanil, bem como diversas variantes perigosas, incluindo carfentanil, China White, acetilfentanil e furanilfentanil. Ao mesmo tempo, não se ligaram aos opioides médicos habitualmente utilizados, como a morfina, a oxicodona, o remifentanil e o alfentanil.
Os efeitos protetores também foram evidentes em testes em animais. Os ratos que receberam a vacina mantiveram a respiração quase normal mesmo após receberem doses de fentanil que normalmente causariam depressão respiratória grave.
Os investigadores também descobriram que os níveis de fentanilo no cérebro dos ratos vacinados eram aproximadamente 70% mais baixos do que nos ratos que não receberam a vacina.
Potenciais aplicações futuras
A vacina ainda deve passar por testes clínicos para determinar se é segura e eficaz em pessoas. Mesmo assim, Janda acredita que a plataforma poderá eventualmente ajudar a proteger indivíduos inscritos em programas de recuperação de abuso de substâncias e outros que enfrentam um elevado risco de exposição ao fentanil.
“O potencial de saúde pública aqui é significativo”, diz Janda. “Mas a lição também é que podemos conceber vacinas que reconheçam toda uma classe de medicamentos, e não apenas um único medicamento”.
O estudo, intitulado “Redefinindo o reconhecimento imunológico a drogas: uma arquitetura molecular radicalmente reconfigurada permite ampla proteção da classe do fentanil”, foi de autoria de Janda, Stewart, Lisa Eubanks, Bin Zhou e Rachel Steinhardt, todos da Scripps Research.
O trabalho foi apoiado pela Shadek Family Foundation.
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