Cientistas da USC descobrem um gatilho oculto do Alzheimer e uma possível maneira de desligá-lo
Pesquisadores da Universidade do Sul da Califórnia identificaram compostos experimentais que poderiam ajudar a reduzir a inflamação cerebral associada à doença de Alzheimer. As descobertas, publicadas na revista Nature Descoberta de Drogas npjconcentre-se em uma enzima chamada fosfolipase A2 dependente de cálcio, ou cPLA2, que parece desempenhar um papel importante na inflamação dentro do cérebro.
A equipe da USC relacionou a atividade elevada da cPLA2 ao risco de Alzheimer enquanto estudava pessoas que carregam o gene APOE4, o mais forte fator de risco genético conhecido para a doença. Embora muitos portadores de APOE4 nunca desenvolvam Alzheimer, os pesquisadores descobriram que aqueles com maior atividade de cPLA2 tinham maior probabilidade de desenvolver a doença.
Como a cPLA2 também apoia o funcionamento saudável do cérebro, os cientistas precisavam de encontrar uma forma de reduzir a sua atividade prejudicial sem desligar completamente a enzima. Outro desafio envolveu a identificação de compostos pequenos o suficiente para atravessar a barreira hematoencefálica para que pudessem chegar ao cérebro de forma eficaz.
“Neste estudo, identificamos compostos que agem seletivamente na cPLA2, com efeitos mínimos nas enzimas PLA2 relacionadas que são importantes para a função celular normal”, disse o autor sênior Hussein Yassine, diretor do Centro de Saúde Cerebral Personalizada da Escola de Medicina Keck da USC. “Em modelos baseados em células e em animais, a atividade da cPLA2 foi reduzida em baixas concentrações, indicando que os compostos são potentes em sistemas relevantes para o cérebro”.
Triagem de bilhões de moléculas para candidatos a medicamentos para Alzheimer
Para procurar tratamentos potenciais, os pesquisadores usaram métodos de triagem computacional em larga escala para avaliar bilhões de moléculas possíveis. A equipe priorizou compostos previstos para atingir seletivamente o cPLA2, entrar no cérebro e permanecer ativo sob condições biologicamente relevantes. Os métodos de triagem foram desenvolvidos por Vsevolod “Seva” Katritch, da Faculdade de Letras, Artes e Ciências da USC Dornsife e do Centro de Biociências Convergentes da USC Michelson.
Depois de reduzir a lista de candidatos, o farmacologista Stan Louie, da Escola de Farmácia e Ciências Farmacêuticas Alfred E. Mann da USC, liderou esforços para preparar os compostos para testes em modelos animais e medir a eficácia com que chegaram ao cérebro.
Um inibidor de cPLA2 emergiu como o principal candidato após reduzir a ativação prejudicial de cPLA2 em células cerebrais humanas expostas a condições de estresse relacionadas ao Alzheimer.
Resultados promissores em estudos iniciais sobre cérebro e animais
Em estudos com ratos, o composto atravessou com sucesso a barreira hematoencefálica e influenciou as vias neuroinflamatórias ligadas à doença de Alzheimer. Os resultados sugerem que a inibição seletiva da cPLA2 pode representar uma estratégia promissora para o tratamento de doenças neurodegenerativas.
“Nosso objetivo é descobrir se atacar a inflamação pode alterar o risco de Alzheimer – particularmente em portadores de APOE4”, disse Yassine. “Esta próxima fase não se concentra em promessas, mas em determinar cuidadosamente se a modulação desta via é segura, viável e, em última análise, significativa para as doenças humanas”.
Além de Yassine, Louie e Katritch, o estudo foi liderado pelos co-autores Anastasiia V. Sadybekov, Marlon Vincent Duro e Shaowei Wang, todos da USC. Outros colaboradores incluíram Brandon Ebright, Dante Dikeman, Cristelle Hugo, Bilal Ersen Kerman, Qiu-Lan Ma, Antonina L. Nazarova, Arman A. Sadybekov e Isaac Asante.
A pesquisa recebeu financiamento do Instituto Nacional do Envelhecimento (U01AG094622, RF1AG076124, R01AG055770, R01AG067063, R01AG054434, R21AG056518 e P30AG066530); o Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (R01GM147537); Departamento de Defesa (W81XWH2110740), Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (GC-201711-2014197); USC CTSI KL2 (UL1 TR000004); e doações das Fundações Vranos e Tiny e Lynne Nauss.
Divulgação: Yassine, Katritch e Louie são fundadores da PeBRx, uma empresa que desenvolve inibidores de cPLA2. Nenhum outro autor relatou interesses conflitantes.
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