Cientistas descobrem interruptor hepático oculto que reduz o colesterol prejudicial

O estudo, publicado na revista American Heart Association Circulaçãofocado em uma proteína chamada HELZ2. Os cientistas descobriram que o HELZ2 ajuda a controlar a atividade da apolipoproteína B (APOB), um gene necessário para produzir proteínas apoB que formam lipoproteínas, as partículas responsáveis ​​pelo transporte de colesterol e gorduras através do corpo.

“Essas partículas são um dos principais impulsionadores do acúmulo de placas nas artérias”, disse o autor sênior Zhao Zhang, Ph.D., professor assistente no Centro de Genética de Defesa do Hospedeiro e de Medicina Interna da UT Southwestern. “O que descobrimos é que o HELZ2 atua como um poderoso ponto de controle para quantas partículas transportadoras de colesterol entram na corrente sanguínea”.

Como HELZ2 reduz o colesterol prejudicial

A equipe descobriu que o HELZ2 funciona encurtando a vida útil do RNA mensageiro (mRNA) do APOB dentro das células do fígado. O RNA mensageiro carrega as instruções necessárias para que as células produzam proteínas. Quando a atividade do HELZ2 aumenta, a mensagem APOB se decompõe mais rapidamente, resultando em menor produção de proteínas apoB e menos colesterol transportando lipoproteínas que entram no sangue.

“A maioria das pesquisas anteriores se concentrou no que acontece com o apoB depois de já ter sido produzido”, disse Yiao Jiang, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no Laboratório Zhang e coautor do estudo. “O que nos surpreendeu é que o HELZ2 atua muito mais cedo, controlando quanto tempo a ‘mensagem’ da apoB sobrevive antes mesmo de a proteína ser produzida.”

Para descobrir o papel do HELZ2, os pesquisadores usaram um sistema de triagem genética em grande escala desenvolvido pelo vencedor do Prêmio Nobel Bruce Beutler, MD, Diretor do Centro de Genética de Defesa do Hospedeiro e Professor de Imunologia e Medicina Interna na UT Southwestern. Ao estudar o acúmulo incomum de gordura no fígado de camundongos, os cientistas identificaram uma mutação de ganho de função que aumentou a atividade do HELZ2 e reduziu a estabilidade do mRNA do APOB no fígado.

Menor colesterol no sangue, mas mais gordura no fígado

Os ratos portadores da mutação HELZ2 produziram menos lipoproteínas, incluindo colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade) e triglicerídeos, na corrente sanguínea. Os animais também mostraram maior proteção contra a aterosclerose, a doença que obstrui as artérias e está ligada a ataques cardíacos e derrames.

Ao mesmo tempo, porém, mais gordura se acumulou no fígado. Ratos sem a mutação mostraram o efeito oposto, destacando um delicado equilíbrio entre o colesterol circulante no sangue e a gordura armazenada no fígado.

“Podemos pensar no HELZ2 como uma espécie de ligação entre o fígado e a corrente sanguínea”, disse o Dr. “Aumentá-lo reduz o colesterol no sangue, mas aumenta a gordura no fígado. Diminuí-lo faz o contrário. Esse equilíbrio torna o HELZ2 especialmente interessante como um potencial alvo terapêutico.”

Uma alternativa potencial às estatinas

As estatinas continuam sendo os medicamentos mais prescritos para reduzir o colesterol e reduzir o risco de doenças cardíacas. Mas os pesquisadores dizem que a descoberta do HELZ2 aponta para uma maneira completamente diferente de controlar partículas prejudiciais de colesterol.

Em vez de atingir o colesterol depois de já ter sido produzido, o HELZ2 influencia o processo na fase de instrução genética, antes mesmo de as proteínas serem produzidas. Os cientistas acreditam que o ajuste cuidadoso da atividade do HELZ2 poderia eventualmente ajudar a reduzir os níveis perigosos de colesterol, ao mesmo tempo que oferece novas estratégias para o tratamento da doença hepática gordurosa.

“A ideia de que podemos controlar a apoB no nível do RNA representa uma grande mudança na forma como pensamos sobre a regulação do colesterol”, disse o Dr. Zhang. “Isso nos dá uma nova alavanca molecular – e potencialmente um novo conjunto de ferramentas – para lidar com essas condições”.

Beutler, professor da Regental, compartilhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2011 pela descoberta de uma importante família de receptores encontrados nas células do sistema imunológico. Ele ocupa a Cátedra Distinta Raymond e Ellen Willie em Pesquisa do Câncer, em homenagem a Laverne e Raymond Willie, Sr. O Dr. Beutler também é membro do Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.

A pesquisa foi apoiada por doações do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais dos Institutos Nacionais de Saúde (R00DK115766 e R01DK130959).