Cientistas da UCLA descobriram um grupo prejudicial de células imunológicas que se acumula silenciosamente nos tecidos envelhecidos e no fígado de pessoas com doença hepática gordurosa. Quando essas células foram removidas em camundongos, a inflamação caiu drasticamente e os danos ao fígado foram revertidos, mesmo que os animais continuassem comendo uma dieta pouco saudável.
A pesquisa, publicada em Envelhecimento da Naturezaconcentra-se na senescência celular, um processo desencadeado pelo estresse no qual as células param de se dividir, mas não morrem. Estas células remanescentes, muitas vezes chamadas de “células zumbis”, permanecem ativas nos tecidos e liberam um fluxo constante de sinais inflamatórios que podem danificar as células circundantes.
“As células senescentes são bastante raras, mas pense nelas como um carro avariado na 405”, disse Anthony Covarrubias, autor sénior do estudo e membro do Centro Eli e Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigação de Células Estaminais da UCLA. “Apenas um carro parado pode atrasar o trânsito por quilômetros. Agora imagine cinco ou dez deles se acumulando lentamente. É isso que essas células fazem com um tecido: mesmo um pequeno número causa enormes perturbações.”
Resolvendo o mistério dos macrófagos
Durante anos, os investigadores questionaram se os macrófagos, as células imunitárias que patrulham o corpo e limpam os detritos, poderiam realmente tornar-se senescentes. Muitos acreditavam que não conseguiriam. Uma razão para a confusão é que os macrófagos saudáveis já apresentam algumas das mesmas características moleculares observadas nas células senescentes, tornando difícil distinguir entre estados normais e disfuncionais.
A equipe da UCLA abordou esse problema identificando uma assinatura molecular clara. Eles descobriram que a combinação de duas proteínas, p21 e TREM2, marca de forma confiável os macrófagos que estão verdadeiramente senescentes e que não funcionam mais adequadamente, ao mesmo tempo que provocam inflamação nos tecidos próximos.
Usando este marcador, os pesquisadores observaram uma mudança dramática com a idade. Em camundongos jovens, apenas cerca de 5% dos macrófagos hepáticos estavam senescentes. Em ratos mais velhos, esse número subiu para entre 60 e 80%, correspondendo estreitamente ao aumento da inflamação crónica do fígado observada com o envelhecimento.
Colesterol como um gatilho chave
O envelhecimento não é o único fator por trás desse acúmulo. Os pesquisadores descobriram que o excesso de colesterol também pode levar os macrófagos a um estado senescente. Quando macrófagos saudáveis foram expostos a níveis elevados de colesterol LDL no laboratório, pararam de se dividir, começaram a libertar proteínas inflamatórias e exibiram a mesma assinatura p21-TREM2.
“Fisiologicamente, os macrófagos podem controlar o metabolismo do colesterol”, disse Ivan Salladay-Perez, primeiro autor do novo estudo e estudante de pós-graduação no laboratório Covarrubias. “Mas num estado crónico, é patológico. E quando olhamos para a doença do fígado gorduroso, que é causada pela sobrenutrição e pelo excesso de colesterol no sangue, esse excesso de colesterol parece ser um dos principais impulsionadores da população senescente de macrófagos.”
Isto levanta uma possibilidade mais ampla de que dietas ricas em gordura e colesterol possam acelerar o envelhecimento biológico, promovendo a senescência dos macrófagos não apenas no fígado, mas também em outros órgãos, como o cérebro, o coração e o tecido adiposo.
Limpar células senescentes reverte danos ao fígado
Para testar se a remoção destas células poderia melhorar a saúde, a equipa tratou ratos com ABT-263, um medicamento concebido para eliminar selectivamente células senescentes. Os efeitos foram dramáticos. Em ratos alimentados com uma dieta rica em gordura e colesterol, o tamanho do fígado caiu de cerca de 7% do peso corporal para 4-5% por cento mais saudáveis. O peso corporal também caiu cerca de 25%, passando de cerca de 40 gramas para cerca de 30 gramas.
Os fígados tratados pareciam menores e mais saudáveis, com uma cor vermelha normal, em comparação com os fígados aumentados e amarelados observados em animais não tratados.
Os resultados sugerem que a remoção apenas dos macrófagos senescentes pode produzir grandes melhorias metabólicas, mesmo sem alterar a dieta. “Isso é o que me impressionou”, disse Salladay-Perez. “A eliminação de células senescentes não apenas retarda o fígado gorduroso – na verdade, o reverte”.
Evidências em doença hepática humana
Para explorar se as descobertas se aplicam às pessoas, os investigadores analisaram um conjunto de dados genómicos existentes a partir de biópsias de fígado humano. Eles descobriram que a mesma assinatura de macrófagos senescentes era significativamente maior em fígados doentes do que em fígados saudáveis. Isto sugere que a senescência dos macrófagos também pode contribuir para a doença hepática crónica em humanos.
A questão é especialmente premente em Los Angeles, onde cerca de 30-40% dos residentes são afectados pela doença do fígado gordo, com taxas ainda mais elevadas nas comunidades latinas. As opções de tratamento permanecem limitadas e ainda faltam ferramentas de detecção precoce.
“Esta é uma enorme crise de saúde pública em formação”, disse Covarrubias, que também é professor assistente de microbiologia, imunologia e genética molecular. “Estamos vendo doença hepática gordurosa em pessoas cada vez mais jovens. Portanto, estamos muito felizes em fazer alguns avanços na compreensão do que está causando isso e na identificação de tipos de células que poderemos atingir”.
Rumo a novos tratamentos e impacto mais amplo
Embora o ABT-263 tenha funcionado em camundongos, é muito tóxico para uso generalizado em humanos. A equipe de pesquisa planeja pesquisar compostos mais seguros que possam remover seletivamente macrófagos senescentes sem efeitos colaterais prejudiciais.
Eles também estão investigando se processos semelhantes ocorrem em outras doenças relacionadas à idade. No cérebro, por exemplo, a microglia, que são os macrófagos do sistema nervoso central, pode tornar-se senescente em condições como a doença de Alzheimer, à medida que encontram grandes quantidades de detritos celulares.
Um mecanismo compartilhado de envelhecimento e doença
As descobertas apoiam a hipótese da gerociência, que propõe que um único processo subjacente de envelhecimento pode causar múltiplas doenças. Neste caso, a acumulação de macrófagos senescentes pode contribuir para condições que vão desde doença hepática gordurosa até aterosclerose, doença de Alzheimer e cancro.
“Se você realmente compreender os mecanismos básicos que impulsionam a inflamação com o envelhecimento, poderá direcionar esses mesmos mecanismos para tratar não apenas a doença hepática gordurosa, mas também a aterosclerose, a doença de Alzheimer e o câncer”, disse Salladay-Perez. “Tudo se resume à compreensão de como essas células surgem.”
O estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Fundação Glenn para Pesquisa Médica, pela Federação Americana para Pesquisa do Envelhecimento e pelo Centro de Pesquisa em Diabetes da UCLA-UCSD.
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