Cientistas descobriram o interruptor oculto que alimenta a inflamação cerebral do Alzheimer

Agora, os investigadores da Scripps Research identificaram um mecanismo molecular que parece desempenhar um papel fundamental nesse processo. Usando células cerebrais humanas de Alzheimer e outros modelos experimentais, a equipe descobriu uma mudança química que pode acelerar a resposta imunológica do cérebro. As descobertas, publicadas em Biologia Química Celularapontam para um novo alvo promissor para futuros tratamentos de Alzheimer.

Uma proteína chave ligada à inflamação cerebral

O estudo centra-se numa proteína chamada STING, que normalmente serve como parte do sistema de alerta precoce do corpo contra ameaças. Os pesquisadores descobriram que na doença de Alzheimer, STING sofre uma modificação química conhecida como S-nitrosilação (ou SNO, uma reação que envolve enxofre, oxigênio e nitrogênio). Esta alteração parece tornar a proteína excessivamente ativa, alimentando uma inflamação prejudicial.

Quando os cientistas bloquearam esta modificação química específica num modelo de rato com doença de Alzheimer, os níveis de neuroinflamação caíram.

“Este é um novo e importante alvo terapêutico para a doença de Alzheimer”, diz o autor sênior Stuart Lipton, presidente dotado da Step Family Foundation na Scripps Research e neurologista clínico. “É emocionante ver que o bloqueio desta mudança em ratos reduz a inflamação e protege as próprias conexões das células cerebrais que são perdidas na doença de Alzheimer, especialmente porque descobrimos que a mesma via é ativada em amostras de cérebro humano com Alzheimer e em modelos derivados de células-tronco humanas”.

A descoberta de um processo químico prejudicial

Há mais de 30 anos, Lipton descobriu o processo biológico conhecido como S-nitrosilação. Durante esta reação, uma molécula relacionada ao óxido nítrico (NO) se liga a um aminoácido cisteína dentro de uma proteína, criando o que os cientistas chamam de “SNO” e alterando o comportamento da proteína.

Trabalhos anteriores do laboratório de Lipton mostraram que este processo pode ser desencadeado por fatores como envelhecimento, inflamação e exposições ambientais, incluindo poluição do ar e fumaça de incêndios florestais. Quando um grande número de proteínas é afetado, a interrupção resultante, descrita como “SNO-STORM”, pode interferir na função celular normal.

Os investigadores associaram este fenómeno a diversas doenças, incluindo o cancro, a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer.

Identificando a mudança do Alzheimer

Para o novo estudo, a equipe de Lipton concentrou-se no STING porque pesquisas anteriores já o haviam associado à inflamação na doença de Alzheimer.

Liderado pela pesquisadora de pós-doutorado Lauren Carnevale, o grupo trabalhou com o professor John Yates III da Scripps Research, um dos principais especialistas em espectrometria de massa e titular da John Lytton Young Endowed Chair. Juntos, eles identificaram o local exato no STING onde ocorre a S-nitrosilação.

A sua investigação revelou que a reacção tem como alvo um componente específico da proteína chamada cisteína 148. Uma vez que este local se torna S-nitrosilado, o STING começa a agrupar-se em complexos maiores que activam respostas inflamatórias.

Os investigadores detectaram níveis elevados desta forma alterada, conhecida como SNO-STING, em tecido cerebral post-mortem de pessoas com doença de Alzheimer. Níveis elevados também foram encontrados em células imunológicas do cérebro humano cultivadas em laboratório e expostas a proteínas relacionadas ao Alzheimer, bem como em um modelo da doença em camundongos.

Um ciclo autossustentável de inflamação

A equipe também descobriu que aglomerados de proteínas comumente associados à doença de Alzheimer, incluindo beta-amiloide e alfa-sinucleína, podem desencadear a S-nitrosilação do STING.

Esta descoberta sugere que a inflamação pode ficar presa em um ciclo repetitivo. Os agregados de proteínas, juntamente com o envelhecimento e fatores ambientais, podem desencadear inflamação que gera óxido nítrico. Esse óxido nítrico pode então promover a S-nitrosilação do STING, o que provoca ainda mais inflamação e amplifica ainda mais o processo.

Para testar se a interrupção deste ciclo poderia ajudar, os investigadores desenvolveram uma versão do STING que não possuía cisteína 148 e, portanto, não poderia sofrer S-nitrosilação.

Quando esta proteína modificada foi introduzida num modelo de rato com doença de Alzheimer, as células imunitárias do cérebro mostraram níveis de inflamação muito mais baixos. Igualmente importante, as sinapses que conectam as células nervosas foram protegidas da deterioração. A preservação destas ligações está fortemente associada à proteção contra o declínio cognitivo observado na demência.

Uma potencial nova estratégia de tratamento

“O que torna este alvo particularmente promissor é que podemos acalmar a hiperativação patológica do STING sem interromper a resposta imunitária normal”, diz Lipton. “Você ainda precisa do STING para se proteger de infecções, e quando temos como alvo a cisteína 148, não estamos bloqueando a molécula inteira; estamos apenas evitando que o STING fique superativado”.

A equipa de investigação está agora a desenvolver pequenas moléculas destinadas a bloquear a cisteína 148 e planeia avaliá-las em futuros estudos pré-clínicos.

Além de Lipton, Carnevale e Yates, autores do estudo, “a regulação redox das vias neuroinflamatórias contribui para danos no cérebro da doença de Alzheimer”, estão Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nhi Lang, Jolene K. Diedrich e Amanda J. Roberts da Scripps Research.

Este trabalho foi apoiado em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde (R35 AG071734, U01 AG088679, RF1 AG057409, R01 AG078756, R01 AG056259, R01 DA048882, DP1 DA041722 e R01 AG077046) e pelo Departamento de Defesa dos EUA/Departamento do Exército dos EUA. (AR230101).