Doenças como Alzheimer, Parkinson e Huntington danificam lentamente o cérebro, destruindo os neurônios, as células que transportam mensagens através do sistema nervoso. À medida que estas células são perdidas, as pessoas podem ter problemas de memória, declínio cognitivo e dificuldades de movimento que muitas vezes se tornam graves o suficiente para exigir cuidados constantes.
Os medicamentos actuais podem aliviar alguns sintomas, e as terapias recentes para a doença de Alzheimer, como o lecanemab e o donanemab, podem retardar o declínio em certas pessoas com doença precoce, mas não restauram memórias perdidas nem reconstroem o tecido cerebral danificado. É por isso que os investigadores estão a perseguir outra ideia ambiciosa: ajudar o cérebro a substituir neurónios que foram perdidos.
Uma vitamina mais conhecida por sangue e ossos
A vitamina K é mais conhecida por seu papel na coagulação do sangue e na saúde óssea. Nos últimos anos, no entanto, os cientistas também o associaram à protecção do cérebro e à diferenciação neuronal, o processo pelo qual células neurais imaturas se tornam neurónios funcionais.
Uma forma de vitamina K, a menaquinona 4 (MK-4), é naturalmente ativa no corpo. Mesmo assim, os seus efeitos podem não ser suficientemente fortes por si só para utilização futura na medicina regenerativa destinada a doenças neurodegenerativas.
Em trabalho publicado online na ACS Chemical Neuroscience em 3 de julho de 2025, pesquisadores do Instituto de Tecnologia Shibaura, no Japão, criaram análogos da vitamina K projetados para serem mais ativos no sistema nervoso. O estudo foi liderado pelo Professor Associado Yoshihisa Hirota e pelo Professor Yoshitomo Suhara do Departamento de Biociências e Engenharia.
Hirota explica: “Os análogos da vitamina K recém-sintetizados demonstraram potência aproximadamente três vezes maior na indução da diferenciação de células progenitoras neurais em neurônios em comparação com a vitamina K natural. Como a perda neuronal é uma marca registrada de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, esses análogos podem servir como agentes regenerativos que ajudam a repor os neurônios perdidos e a restaurar a função cerebral”.
Construindo um Composto Ativo Cerebral Mais Forte
Para tornar a vitamina K mais potente, a equipe sintetizou 12 homólogos híbridos de vitamina K. Alguns estavam ligados ao ácido retinóico, um metabólito ativo da vitamina A que é conhecido por promover a diferenciação neuronal. Outros incluíam uma porção de ácido carboxílico ou uma cadeia lateral de éster metílico. Os pesquisadores então compararam o quão fortemente esses compostos encorajavam as células progenitoras neurais a se tornarem neurônios.
A vitamina K e o ácido retinóico influenciam a atividade genética através de diferentes receptores. A vitamina K atua através do receptor de esteroides e xenobióticos (SXR), enquanto o ácido retinóico atua através do receptor de ácido retinóico (RAR). Quando a equipe testou os compostos em células progenitoras neurais de camundongos, as moléculas híbridas preservaram a atividade biológica da vitamina K e do ácido retinóico.
Os pesquisadores também mediram a proteína 2 associada aos microtúbulos (Map2), um marcador associado ao crescimento neuronal. Um composto se destacou. Ele combinou a estrutura do ácido retinóico com uma cadeia lateral de éster metílico e mostrou uma atividade de diferenciação neuronal três vezes maior do que o controle, juntamente com uma atividade significativamente mais forte do que os compostos naturais de vitamina K. Os pesquisadores se referiram a ele como novo análogo da vitamina K (Novel VK).
Um sinal surpreendente no cérebro
A equipe investigou então como a vitamina K poderia estar produzindo esses efeitos neuroprotetores. Eles compararam a expressão genética em células-tronco neurais tratadas com MK-4, que promove a diferenciação neuronal, com células tratadas com um composto que suprime o processo.
A análise apontou para receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs), que pareciam ajudar a impulsionar a diferenciação neuronal induzida pela vitamina K através da regulação epigenética e transcricional a jusante. O efeito do MK-4 foi especificamente ligado ao mGluR1.
Essa conexão é importante porque o mGluR1 já foi associado à transmissão sináptica, a comunicação entre os neurônios. Camundongos sem mGluR1 apresentam problemas motores e sinápticos, características que se sobrepõem aos tipos de disfunção observados em doenças neurodegenerativas.
Cruzando para o cérebro
Para explorar se o composto de vitamina K poderia interagir com o mGluR1, os pesquisadores usaram simulações estruturais e estudos de acoplamento molecular. Seus resultados sugeriram que o Novel VK tinha uma afinidade de ligação mais forte para o mGluR1 do que para o MK-4.
Eles também testaram quão bem o Novel VK entrou nas células e se converteu em MK-4 bioativo. Dentro das células, os níveis de MK-4 aumentaram de forma dependente da concentração. O novo VK também se converteu em MK-4 mais facilmente do que a vitamina K natural.
Experimentos com ratos acrescentaram outra descoberta importante. O novo VK mostrou um perfil farmacocinético estável, atravessou a barreira hematoencefálica e produziu concentrações mais elevadas de MK-4 no cérebro do que o controle.
Por que a descoberta é importante
O trabalho destaca um possível caminho para terapias que fazem mais do que apenas controlar os sintomas. Ao levar as células progenitoras neurais a se tornarem neurônios, os compostos à base de vitamina K poderão um dia contribuir para estratégias destinadas a retardar, retardar ou potencialmente reverter partes da neurodegeneração.
Esse continua sendo um objetivo de longo prazo. As descobertas são baseadas em estudos celulares e experimentos com ratos, e não em testes em humanos. Nenhum medicamento derivado da vitamina K demonstrou reparar o cérebro de pessoas com doença de Alzheimer, Parkinson ou doença de Huntington. Ainda assim, os resultados dão aos investigadores um alvo mais claro, especialmente a via mGluR1, para o desenvolvimento de futuras terapias de reparação cerebral.
O campo mais amplo do Alzheimer já está indo além do tratamento puramente baseado em sintomas. As terapias anti-amilóides aprovadas pela FDA agora têm como alvo a biologia da doença no início do Alzheimer, embora não sejam curas e não restaurem a memória perdida ou a função cognitiva. Uma abordagem regenerativa, se eventualmente for comprovada como segura e eficaz, teria como objetivo um desafio diferente: substituir ou restaurar células neurais danificadas.
Hirota diz: “Nossa pesquisa oferece uma abordagem potencialmente inovadora para o tratamento de doenças neurodegenerativas. Um medicamento derivado da vitamina K que retarda a progressão da doença de Alzheimer ou melhora seus sintomas poderia não apenas melhorar a qualidade de vida dos pacientes e suas famílias, mas também reduzir significativamente a crescente carga social de gastos com saúde e cuidados de longo prazo”.
A esperança é que esta linha de investigação acabe por passar de resultados laboratoriais promissores para tratamentos clinicamente significativos para pessoas que vivem com doenças neurológicas.
Sobre o professor associado Yoshihisa Hirota da SIT, Japão
Dr. Yoshihisa Hirota é professor associado do Instituto de Tecnologia Shibaura no Departamento de Biociências e Engenharia da Faculdade de Engenharia e Ciência de Sistemas. Ele também trabalhou internacionalmente como Visiting Scholar na Universidade de Cincinnati.
A sua investigação centra-se nas Ciências Medicinais e na Bioquímica Nutricional, com especial enfoque na forma como as vitaminas lipossolúveis e os ácidos nucleicos funcionam nos sistemas biológicos. Dr. Hirota publicou 56 artigos e seu trabalho conecta biologia molecular com nutrição em busca de melhores soluções de cuidados de saúde e maior expectativa de vida saudável.
Sobre o professor Yoshitomo Suhara da SIT, Japão
Dr. Yoshitomo Suhara é professor do Instituto de Tecnologia Shibaura no Departamento de Biociências e Engenharia da Faculdade de Engenharia e Ciência de Sistemas.
Seu trabalho se concentra na química medicinal e na descoberta de medicamentos, especialmente na criação de pequenas moléculas bioativas derivadas de vitaminas lipossolúveis, como as vitaminas D e K. Ele é autor de mais de 100 publicações revisadas por pares e vários pedidos de patentes. Seus projetos multidisciplinares incluem compostos neurogênicos que promovem a diferenciação neuronal, agentes antivirais e novas moléculas anticâncer.
Informações de financiamento
Este estudo foi parcialmente financiado por um fundo para a Fundação Memorial Mishima Kaiun e a Fundação Memorial Suzuken, Fundação de Pesquisa em Cosmetologia KOSÉ, Fundação Koyanagi, Bolsas de Pesquisa do Instituto Toyo de Tecnologia de Alimentos, Fundo de Promoção de Pesquisa Científica e Fundação de Pesquisa Industrial e Econômica Takahashi.
Apoio adicional veio de um Fundo para a Promoção de Pesquisa Internacional Conjunta (Fostering Joint International Research (A)) [grant number 18KK0455] e uma Bolsa de Auxílio à Pesquisa Científica (C) [grant numbers 20K05754 and 18K11056, 21K11709, and 24K14656]Subsídio para auxílio a cientistas em início de carreira [grant number 23K14091] da Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência (JSPS).
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