Pesquisadores da Helmholtz Munique, da Universidade Ludwig Maximilians de Munique (LMU) e de várias instituições parceiras criaram um sistema de inteligência artificial (IA) capaz de mapear alterações relacionadas a doenças em todo o corpo de um camundongo com detalhes no nível celular. Usando a nova plataforma, conhecida como MouseMapper, a equipe descobriu inflamação generalizada e danos nervosos até então desconhecidos ligados à obesidade.
O estudo também identificou padrões moleculares semelhantes em tecidos humanos, sugerindo que aspectos importantes dos danos nos nervos relacionados com a obesidade podem ocorrer tanto em ratos como em pessoas. As descobertas foram publicadas na revista Natureza.
Sabe-se que a obesidade afeta muito mais do que o peso corporal e o metabolismo. Pode alterar a atividade imunológica, perturbar as estruturas nervosas e remodelar os tecidos de todo o corpo, aumentando o risco de doenças como diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, acidente vascular cerebral, neuropatia e câncer. Apesar destes efeitos generalizados, os cientistas carecem de ferramentas capazes de estudar com grande detalhe as alterações relacionadas com a doença em todo o corpo intacto.
Para enfrentar esse desafio, uma equipe de pesquisa liderada pelo Prof. Ali Ertürk, Diretor do Instituto de Inteligência Biológica (iBIO) em Helmholtz Munique e Professor na LMU, desenvolveu o MouseMapper. A estrutura de IA usa algoritmos de aprendizagem profunda baseados em modelos básicos para analisar enormes conjuntos de dados de imagens de corpo inteiro.
O sistema pode identificar e segmentar automaticamente 31 órgãos e tipos de tecidos, ao mesmo tempo que mapeia nervos e células imunológicas por todo o corpo. Isto permite aos pesquisadores examinar como as doenças afetam vários sistemas de órgãos ao mesmo tempo em camundongos intactos.
“O MouseMapper é construído sobre um modelo básico, o que significa que ele generaliza muito além dos dados nos quais foi originalmente treinado”, diz Ying Chen, coautor do estudo.
Ratos transparentes e imagens de corpo inteiro
Para construir os mapas corporais, os pesquisadores primeiro marcaram nervos e células imunológicas em camundongos usando marcadores fluorescentes que brilham sob um microscópio. Eles então usaram métodos de limpeza de tecidos para tornar os ratos transparentes, preservando os sinais fluorescentes, permitindo aos cientistas ver o interior do corpo sem cortar os tecidos.
Em seguida, a equipe usou microscopia avançada de folha de luz para capturar imagens tridimensionais detalhadas de ratos inteiros. O processo gerou enormes conjuntos de dados contendo dezenas de milhões de estruturas celulares de órgãos e tecidos de todo o corpo.
O MouseMapper então analisou as imagens automaticamente, identificando regiões anatômicas, redes nervosas e aglomerados de células imunológicas nos animais.
Essa abordagem permitiu aos pesquisadores identificar exatamente onde a inflamação e os danos aos tecidos apareceram em órgãos como tecido adiposo, músculos, fígado e nervos periféricos. Ao contrário dos métodos anteriores, os cientistas não precisaram escolher previamente regiões específicas para estudar.
Obesidade associada a danos no nervo facial
Para explorar como a obesidade altera o corpo, os pesquisadores alimentaram ratos com uma dieta rica em gordura que produziu obesidade e problemas metabólicos semelhantes aos observados em humanos.
Usando o MouseMapper, a equipe encontrou alterações generalizadas na organização das células imunológicas e nas estruturas nervosas por todo o corpo. Uma das descobertas mais surpreendentes envolveu o nervo trigêmeo, um importante nervo facial responsável pela sensação facial e por certas funções motoras.
Em ratos obesos, estes nervos sensoriais mostraram uma grande redução nos ramos e terminações nervosas, sugerindo função nervosa prejudicada. Testes comportamentais apoiaram essa conclusão, mostrando que ratos obesos responderam menos à estimulação sensorial em comparação com ratos magros.
Os pesquisadores então se concentraram no gânglio trigêmeo, que contém os corpos celulares dos neurônios sensoriais faciais. Através da análise proteômica espacial, eles identificaram alterações moleculares ligadas à inflamação e à remodelação nervosa.
É importante ressaltar que muitas das mesmas assinaturas moleculares também foram encontradas no tecido trigêmeo de pessoas com obesidade. Isto sugere que as alterações relacionadas com os nervos observadas em ratos também podem ocorrer em humanos.
“Revelámos alterações estruturais e moleculares anteriormente desconhecidas no gânglio trigeminal e nos seus ramos faciais, e a mesma assinatura molecular foi conservada no tecido humano. Este tipo de descoberta simplesmente não pode surgir do estudo de um órgão de cada vez”, diz a Dra. Doris Kaltenecker, cientista sénior do Instituto de Diabetes e Cancro (IDC) em Helmholtz Munique e primeira autora do estudo.
Uma nova ferramenta para estudar doenças complexas
Os pesquisadores acreditam que o MouseMapper pode se tornar uma ferramenta importante para estudar doenças que afetam muitos sistemas orgânicos simultaneamente, incluindo diabetes, câncer, doenças neurodegenerativas e doenças autoimunes.
Ao contrário das abordagens anteriores focadas em tecidos ou órgãos individuais, o MouseMapper fornece um sistema integrado de análise de corpo inteiro que pode identificar pontos críticos de doenças em todo o organismo.
A equipe também disponibilizou publicamente on-line os conjuntos de dados de corpo inteiro para que pesquisadores de todo o mundo possam explorar as mudanças relacionadas à obesidade em órgãos e tecidos.
“Nosso objetivo é criar uma estrutura abrangente para compreender como as doenças afetam o corpo como um sistema interconectado”, diz Ali Ertürk. “Nossa visão de longo prazo é construir gêmeos digitais verdadeiramente realistas de ratos na saúde e na doença: atlas em nível de célula que possamos consultar, perturbar e rastrear in silico computacionalmente. Isso nos permitiria identificar as primeiras mudanças que uma doença causa, projetar intervenções para preveni-las e acelerar a descoberta de novos tratamentos, reduzindo ao mesmo tempo o número de experimentos físicos que precisamos realizar.”
O trabalho foi apoiado pelo Conselho Europeu de Pesquisa (Consolidator Grant CALVARIA para A. Ertürk; concessão 949017 para M. Rohm), a Fundação Alemã de Pesquisa (DFG) sob a Estratégia de Excelência da Alemanha dentro do Cluster de Munique para Neurologia de Sistemas (SyNergy, ID 390857198, EXC 2145), DFG SFB 1052 (A9) e TR 296 (P03), o Centro de Pesquisa Colaborativa CRC 1744, Ministério Federal Alemão de Educação e Pesquisa (colaboração NATON, 01KX2121 e HIVacToGC), Fundação de Pesquisa em Demência Vascular, Nomis Heart Atlas Project Grant (Fundação Nomis), Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, Edith-Haberland-Wagner Stiftung, Fundação Helmut Horten, EFSD e Novo Nordisk A/S Program para Pesquisa sobre Diabetes na Europa (para D. Kaltenecker) e o China Scholarship Council (para Y. Chen).
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