Medicamento aprovado pela FDA pode finalmente ajudar a imunoterapia a derrotar o raro câncer de fígado

As descobertas sugerem uma possível nova estratégia de tratamento para o carcinoma fibrolamelar, um câncer de fígado raro que afeta principalmente crianças e adultos jovens.

O carcinoma fibrolamelar representa cerca de 2% de todos os casos de câncer de fígado. Actualmente não existe cura e a doença é muitas vezes descoberta apenas depois de se ter espalhado para outras partes do corpo, deixando muitos pacientes com opções de tratamento limitadas e fracas perspectivas de sobrevivência.

Como o carcinoma fibrolamelar evita o sistema imunológico

O estudo, publicado na revista Gastroenterologiaesclarece por que a imunoterapia tem lutado contra esse câncer.

Os pesquisadores descobriram que os tumores fibrolamelares alteram o ambiente circundante de uma forma que impede que as células T imunes alcancem o câncer. Em vez de entrar no tumor e atacar as células cancerígenas, as células T ficam presas em outro lugar. Este processo, conhecido como exclusão de células T, impede eficazmente o sistema imunitário de desempenhar o seu papel normal de combate ao cancro.

A equipe também descobriu que o AMD3100, um medicamento já aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para outro distúrbio, pode atrapalhar esse processo. Ao impedir que os tumores aprisionem as células T, o medicamento permite que essas células imunitárias alcancem e ataquem o cancro.

“Nossos resultados fornecem uma das primeiras indicações de por que um tipo de imunoterapia chamada inibição do ponto de controle imunológico não funcionou bem nesses pacientes, e mesmo que essa droga em particular não seja o fim de tudo, ela nos ensina que esse fenômeno de exclusão de células T é importante para combater no carcinoma fibrolamelar”, disse Praveen Sethupathy ’03, professor de genômica fisiológica e presidente do Departamento de Ciências Biomédicas da Faculdade de Medicina Veterinária.

Sethupathy foi co-autor sênior do estudo ao lado do Dr. Venu Pillarisetty, oncologista cirúrgico da Universidade de Washington.

Tecnologia avançada revela o ambiente tumoral

Para entender melhor o que estava acontecendo dentro desses tumores, os pesquisadores usaram uma técnica poderosa conhecida como transcriptômica de núcleo único.

Esta tecnologia permitiu à equipe isolar o núcleo de células individuais dentro do tecido tumoral e determinar quais genes estavam ativos em cada célula. A abordagem proporcionou uma visão sem precedentes do microambiente tumoral e das interações que ocorrem dentro dele.

“Só quando fomos capazes de usar esta tecnologia é que a imagem do microambiente tumoral começou a ficar clara para nós”, disse Andreas Stephanou, co-autor do estudo e estudante de pós-graduação da Cornell, co-orientado por Sethupathy e Iwijn de Vlaminck, professor associado da Escola Meinig de Engenharia Biomédica da Duffield College of Engineering.

Por que a imunoterapia às vezes falha

Os inibidores do ponto de controle imunológico atuam ativando as próprias células T do corpo e incentivando-as a se moverem para os tumores, onde podem destruir as células cancerígenas.

Essas terapias produziram grandes benefícios em vários tipos de câncer, incluindo câncer de fígado, pulmão, rim e bexiga, bem como melanoma. No entanto, muitos outros cancros, incluindo cancros do pâncreas, da próstata e do cérebro, muitas vezes não respondem bem a estes tratamentos.

Os investigadores dizem que as características do microambiente tumoral, incluindo a exclusão de células T, podem ajudar a explicar porque é que alguns cancros permanecem resistentes aos inibidores dos pontos de controlo imunitário.

O papel das bandas fibrosas nos tumores

O carcinoma fibrolamelar recebe esse nome devido às grossas faixas fibrosas que percorrem os tumores.

“Apesar de todos os avanços recentes no estudo deste cancro, ainda não identificámos como é que estas bandas fibrosas contribuem, se é que contribuem, para a progressão do tumor”, disse Stephanou.

Os pesquisadores descobriram que essas bandas são produzidas por células estreladas, que são células normais do fígado que foram alteradas pelo câncer. Uma vez alteradas, as células estreladas liberam proteínas fibrosas que constroem as faixas características dentro do tumor.

Usando tecnologia unicelular, a equipe descobriu que essas células estreladas alteradas também enviam sinais para células T próximas. Esses sinais direcionam as células imunológicas para longe das células cancerígenas e em direção às faixas fibrosas, onde as células T ficam presas.

AMD3100 restaura o acesso às células imunológicas

“Então perguntamos: e se bloquearmos essa sinalização nas células T com um composto?” Sethupatia disse.

Para testar essa ideia, pesquisadores do laboratório Pillarisetty da Universidade de Washington usaram fatias de tecido tumoral de pacientes e as trataram com AMD3100.

Os resultados mostraram que a droga guiou com sucesso as células T de volta ao centro dos tumores. Quando o AMD3100 foi combinado com a inibição do ponto de controle imunológico, a ativação das células T aumentou ainda mais, resultando em um aumento significativo na morte de células tumorais.

Os investigadores procuram agora especialistas em cancro do fígado interessados ​​em lançar ensaios clínicos para avaliar a abordagem terapêutica nos pacientes.

“Uma característica atraente deste trabalho é que o AMD3100 já foi aprovado pela FDA, o que pode reduzir os riscos e potencialmente acelerar os prazos para ensaios clínicos no carcinoma fibrolamelar”, disse Sethupathy.

Os co-autores do estudo foram Jason Carter e Lindsey Dickerson, ambos membros do laboratório Pillarisetty da Universidade de Washington. Bo Shui, pesquisador associado sênior do laboratório Sethupathy, também foi coautor.

A pesquisa foi apoiada por financiamento da Fibrolamelar Cancer Foundation.